光阴荏苒，岁月如梭，伴着和煦的春风，药物临床试验已经伴随着我们走过了10余个年头。在内一科及全院医疗工作者的共同努力下，我院临床试验工作正在如火如荼，有条不紊的持续进行着……
药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究,以证实或揭示实验药物的作用、不良反应和(或) 实验药物的吸收、分布、代谢和排泄, 目的是确定药物的疗效及安全性。为了保证药物临床试验过程科学规范, 数据准确可靠, 并保证受试者的安全和权益, 药物临床试验质量管理规范( GCP)对开展药物临床试验机构做了明确规定, 医疗机构的设施和条件应该满足安全有效地进行临床实验的需要, 实验室检查结果应准确可靠。药物临床试验(Ⅳ 期除外) 只能在国家食品药品监督管理局资格认定的医疗机构开展。开展药物临床实验不仅可以支持国家医药事业的发展, 保障人民健康, 而且医疗机构自身的发展起到积极作用。通过临床实验能提升我院科研学术水平, 开展循证医学研究, 促进合理用药, 提高医疗水平, 规范伦理工作, 培养医务人员严谨的工作作风, 促进药物不良反应监测工作,临床试验，使我院的教学、科研及临床工作获得了全面的提升。
一、提升医院的科研学术水平
药物临床研究包括临床试验和生物等效性实验, 因此药物临床试验本身就是一项科学研究。开展药物临床试验为医院搭建了一个很好的科研平台,为避免单一机构可能存在的局限性, 为研究结论更具可靠性，常采取多中心试验研究。按规定, 每种临床新药的研究机构不少于3所，因此开展临床药物试验有利于加强医疗机构与国内外同行的合作, 增加学术交流的机会,取人之长,补己之短, 我院参加国际、国内多中心临床研究以来，和国内国际多个医疗机构建立了协作，尤其是加入中国胸部肿瘤协作组（C-TONG）医疗，已步入国内一流肿瘤医院行列，明显提升了我院的科研学术水平，院内已形成严谨、求实的学术风气。并在国际、国内肿瘤领域获得了较好的口碑。
二、有利于医疗机构开展循证医学研究
循证医学是指临床医生对患者的诊治都应该有充分的科学依据, 任何决策都应建立在科学证据的基础上, 而这种科学依据也应是当前最佳证据。近年来, 在医学上正发生着从经验医学模式向循证医学模式的转变, 而药物临床试验是循证医学的重要组成部分。
1． 大样本随机对照临床实验是循证医学的良好实践
大样本随机对照临床实验是评价某些治疗措施的最佳手段, 是循证医学的良好实践。如晚期非小细胞肺癌的治疗过去只是化疗或支持，对症治疗，但经过多项多中心临床研究，证实EGFR-TKI对于晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者，疗效明显优于化疗，且不良反应轻微，目前EGFR-TKI已进入NCCN指南，指导临床治疗。因此, 药物临床试验促进了传统医学模式向循证医学模式的转变。
2 药物不良反应判断是循证医学的良好体现
在新药临床试验过程中, 要密切观察药物的不良反应, 为此全面系统地搜集有关药物的不良反应证据是十分重要的。同时药物临床试验对不良反应的判定方法为日常临床用药发生不良反应的判定提供了参考标准,提高了临床医生对循证医学的认知水平, 促进了循证医学的应用。
3 促进合理用药 提高医疗水平
现在不合理用药普遍存在, 每年因不合理用药引起的不良反应、药源性疾病、耐药菌株的出现还较为严重。医务人员在参加一项新药临床试验过程中, 对该药的疗效、安全性、用法、疗程及用药的适应证、禁忌证等有较全面的了解, 才能降低不合理用药, 提高医疗水平。
4 规范医疗机构伦理工作
伦理委员会通过对涉及人的生物医学研究项目的伦理审查和实施监督, 履行两方面的职责: 一是保护受试者的权利,包括知情同意权、隐私保密权和公正权等; 二是保护受试者的利益, 即使受试者受益最大化、风险最低化, 并且相对预期利益而言其风险是合理的。
5 培养医务人员严谨的工作作风
GCP对药物临床研究方案设计、组织实施、检查、稽查、记录、分析总结和报告的每一环节做了标准规定; 标准操作规程( SOP)对药物临床试验具体实施过程中的每一个步骤都做了详细规定。为保证药物临床试验过程的科学规范、数据准确可靠,并保证受试者的安全和权益,研究者必须遵循GCP的要求并严格执行, 并及时记录所发生的事情。没有书面记录,就没有发生。
因此, 药物临床试验培养了医务人员严谨的工作作风, 科学的工作态度,、认真负责的工作精神, 进而提高了医疗服务质量。
6 促进药物不良反应监测和药物警戒学工作的开展
药物临床试验中, 要求医务人员认真观察药物应用过程中不良事件的发生, 及时处理、报告并记录。这种工作习惯的培养对正常医疗服务过程中药物不良反应的监测有着积极的推动意义。
如前所述，医院开展药物临床试验可以提升科研及循证医学研究水平, 促进合理用药, 提高医疗水平, 规范医疗伦理工作, 培养严谨的工作作风, 促进药物不良反应监测和药物警戒学工作的开展。其重要性已为越来越多的医疗机构所认识。
我科的很多肺癌病人都是临床试验的受益者，通过参加临床试验，患者有了应用国际领先抗肿瘤药物的机会，因此生命得以延续，获得了较长的生存期，在此将我科的一例临床试验病人的治疗过程及相关的病情分析、治疗感悟和大家分享：
病例介绍
××，男，因诊断右肺腺癌3年4个月，胸闷气短伴右侧胸背部疼痛1个半月入我院。
既往病史：否认吸烟及饮酒史，既往于2009年3月31日于外院行右胸壁肿物及膈肌肿物活检术、右肺下叶背段楔形切除术，右肺中叶楔形切除术。术后病理回报：（右中叶）肺中分化腺癌，大小2.5×2.5×1.5cm，累及脏层胸膜，未见脉管癌栓，肺切缘未见癌，免疫组化结果显示：EGFR+，ERCC1+约10%，PDGFR+，TS-，TubulinB+，VEGFR+。（右肺下叶、膈肌结节、胸壁结节）组织内见腺癌（中分化）浸润，多发，直径0.3-0.5cm，未见脉管癌栓，术后行EGFR突变检测提示19及21外显子均为野生型。术后临床诊断：右肺下叶背段及中叶中分化腺癌楔形切除术后（cT4NxM1b）Ⅳ期、右胸壁转移活检术后。
患者术后在外院行[培美曲塞二钠+奈达铂]方案化疗6周期，于2011年11月再次进展，出现胸膜转移，行[吉西他滨+顺铂]方案化疗6周期。2012年8月6日病情进展入我院。入院查体：PS评分1分，NRS：5，浅表淋巴结无肿大，右侧胸壁可见一长约15cm术痕，愈合良好，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心脏听诊无异常，肝脾肋下未触及。辅助检查：（双肺+全腹+盆腔）增强CT检查提示：右侧胸膜及肺内见多个结节影，最大病灶为1.5×1.7cm，纵隔内右侧前心膈角区见肿大淋巴结，大小约2.5×1.8cm，余未见异常，提示：右侧胸膜转移瘤，右肺多发转移瘤，纵隔淋巴结转移瘤。全腹及盆腔增强CT未见异常。彩超提示：双颈、锁骨上、腋下、腹腔未见明显肿大淋巴结。骨扫描提示：未见异常。头部增强MR未见异常。
临床诊断：右肺下叶背段及中叶中分化腺癌楔形切除术后（cT4N2M1b）Ⅳ期，右胸壁转移活检术后、右肺内转移、纵隔淋巴结转移、右侧胸膜转移。患者符合DACOMITINIB（达克替尼）与厄洛替尼对照2、3线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究的入组标准，经与患者及家属详细沟通，告知参加临床研究可能获益及可能承担风险，患者及家属表示知情，同意参加临床实验，签署知情同意书，入组临床试验，现口服厄洛替尼/安慰剂和PF-00299804/安慰剂每天各一片，8周后复查CT疗效PR，现已口服药物,32周，疗效CR。
分析讨论：
肺癌发病率及死亡率呈逐年上升趋势，在全球范围内，现已成为危害人类健康的主要杀手。仅2012年我国肺癌新发病例高达120万例，且80%患者初次就诊时已为晚期，目前的主要治疗方法包括化学药物治疗、靶向治疗、姑息放射治疗等。
该患者就诊时已胸壁转移（M1b），诊断为Ⅳ期病人，Ⅳ期非小细胞肺癌定义为已发生远处转移的肺癌,属于不可治愈的阶段, 治疗目的是延长生命和提高生活质量并重，原则上患者应给予化疗、靶向治疗为主综合治疗，或对于比较局限的病变先给予全身治疗，肿瘤缩小后加用局部治疗（如放疗、手术、射频治疗等），可能会对患者长期生存有益。根据既往的循证医学证据表明，晚期非小细胞肺癌一线化疗的总体缓解率为20%-50%,中位生存期为8-10个月,1年生存率为30%-35%,2年生存率约为10%-15%，而对于该患者，经过化疗加局部治疗（手术），疾病进展时间大约2年6个月，明显延长了患者的PFS，因此过去认为晚期患者不能手术治疗的理念，现已悄然发生变化，在进行全身治疗如化疗、靶向治疗有效的情况下，全身疾病控制下，局部可给予干预治疗。另患者如病理取材困难患者，可在后续手术中取得确切的病理分型和病理分期资料,为对患者有的放矢地进行个体化综合治疗, 对提高化疗有效率、生存期和生活质量都有很大的益处。当然对于一个Ⅳ期病人并不能常规行手术治疗，应针对患者病情进行深入细致的分析，该患病变局限在胸壁和肺内，有局部治疗的机会，常规应在全身治疗之后再行局部治疗，可能会减少患者全身播散，延缓疾病进展。
该患者术后分期为Ⅳ期，患者虽行手术治疗，但胸壁肿物仅为活检术，术后有残留病灶，根据NCCN指南，晚期非小细胞肺癌患者一线治疗应常规行EGFR检测，突变患者可给予表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，野生型推荐化疗。该患进行EGFR检测为野生型，故化疗为主要的治疗后段，因此患者术后行培美曲塞二钠+奈达铂一线化疗。多项国际Ⅲ期随机临床试验临床荟萃分析均表明, 双药含铂方案是晚期NSCLC 的标准一线治疗标准方案, 各化疗方案疗效基本相似,总体缓解率为15% -36%, 中位生存期为8-10 个月, 1年生存率为26%-43% ,2年生存率为10% -15%，而培美曲塞二钠对于肺腺癌患者有更大的优势，多项临床研究显示培美曲塞二钠在晚期NSCLC(非鳞癌)，尤其是腺癌治疗中较其他三代化疗药物更具优势。JMDB临床研究比较了培美曲塞和吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的疗效，这项大型研究首次观察到化疗疗效和组织学类型显著相关，腺癌和大细胞癌患者接受培美曲塞联合顺铂的疗效更好，故在NCCN指南中做为1类证据推荐。
该患者在一线治疗后2年6个月出现疾病进展，晚期非小细胞肺癌二线治疗方案选择的主要目的是延长患者生存期，提高生活质量，在生存时间、生活质量与治疗不良反应间来寻找最佳平衡点。对于EGFR野生型患者二线治疗是优先选择靶向药物还是细胞毒药物目前没有循证医学证据。临床上可尝试给予化疗或靶向药物，二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞二钠以及靶向药物EGFR-TKI。对于一线PS评分状态较好的患者，也可应用铂二联方案。EGFR野生型病人TKI药物也是可以尝试选择的药物，一方面由于非小细胞肺癌生物学上的异质性，部分野生型的病人也可能对TKI有一定的疗效，另外由于检测手段和标本的限制，可能后导致检测的偏差，故目前临床中对于二、三线治疗的病人可以重复检测或尝试应用TKI药物，另外现有的一些临床结果也提示对于EGFR野生型病人靶向药物之间的联合或靶向药物与化疗药物的联合可能具有较好的应用前景，故二线治疗的模式选择是比较多样的。该患PS评分状态较好，故在外院治疗时应用铂二联化疗（吉西他滨+顺铂），PFS时间达到了7个月。
对于再次进展的三、四线病人，临床上没有标准的药物可选择，该如何制定下一步治疗策略呢?美国及中国版的NCCN指南中军推荐患者参加临床实验，接受新药治疗。该患就诊于我院时，已历经了手术、二种方案化疗后病情进展，对于这样难治的病人，新药尤其是新型分子靶向药物的应用无疑是最佳的选择，经和患者充分的沟通，患者同意参加DACOMITINIB与厄洛替尼对照二、三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究，于8个月前参加了该项临床试验，用药后获得了极佳的疗效，病灶消失，临床疗效达到了完全缓解。
新药Docomitinib是人表皮生长因子受体（HER，erbB）家族受体酪氨酸激酶（RTKs）受体及其致癌变体的口服选择性ATP竞争性、不可逆性抑制剂，为多靶点广谱靶向治疗药物，据前期的A7471028研究表明，从已得到的入选患者总生存期结果，达克替尼组的中位OS为41.4周，6个月生存概率为62.6%，二线治疗非小细胞肺癌显示Dacomitinib 无进展生存期有所延长，尤其是在KRAS野生型/EGFR任何状态、KRAS野生型/EGFR野生型和EGFR突变体亚组中。厄洛替尼为EGFR-TKI，临床研究验证了其在二线三线治疗中优于最佳支持治疗，并已被列入NCCN指南，根据这些临床研究证据在二线、三线治疗选择EGFR-TKI可不进行EGFR突变检测，该患EGFR突变检测为野生型，就EGFR野生型患者而言，EGFR-TKI治疗也是有效的，只是相对于突变型有效率低，另外患者出现病情进展，复发转移肿瘤病灶可能有异质性，况且考虑到EGFR检测手段也可能影响EGFR突变结果，基于以上原因，我们认为患者入组该临床试验，无论随机厄罗替尼组还是达克替尼组均有可能获益，该患口服Dacomitinib/安慰剂及厄洛替尼/安慰剂治疗已8周期，疗效CR，并且胸闷，气短、疼痛症状消失，治疗有效，患者明显获益。
该患的治疗经过也带给我们许多提示和反思，对于一个晚期肺腺癌病人，二线培美曲塞治疗无疑是在指南中推荐的极佳的一种治疗选择，然而对于在一线治疗中已经应用培美曲塞的患者，二线治疗该如何选择？除了指南中推荐的多西他赛、EGFR-TKI之外，目前在肺癌领域中新药的研究层出不穷，不断刷新肺癌的治疗规范，而全球多中心的肺癌临床试验新型分子靶向药物成为研究热点，目前已经上市的药物包括作用于ALK基因的克唑替尼，而在2012年不可逆的ErbB家族抑制Afatinib研究也得出了阳性的结果，另外凡德他尼与氟维司群的联合应用、R1507与厄洛替尼的联合应用等新药及新用法的诞生，为我们的临床治疗提供了更多的方法和思路，最终造福了广大的肺癌患者。我院作为国家抗肿瘤药物临床试验机构、中国胸部肿瘤协作组的核心成员，目前在研的项目中囊括了多个新型靶向药物，如克唑替尼、达克替尼等，也包括一些新的治疗模式如化疗药物联合靶向，靶向药物对比放疗、靶向药物治疗缓慢进展型NSCLC等等,这些临床试验都代表了国际肺癌治疗领域最前沿，可能会给病人带来目前常规治疗难以达到的治疗疗效，也是其他医院患者所不能获得的治疗机会，所以我们应该鼓励广大肺癌患者积极参加临床试验。
近年来，在院领导的带领下，我院呈迅速发展的良好态势，而新药临床试验无疑助推了医院的发展、扩大了医院在国际国内的影响力，同时也培养了我院临床医生严谨、规范的工作作风，锻炼了临床科研能力。新药临床试验不仅为我们的医疗工作提供了新的思路，并且为患者的治疗增添了更多获得长期生存的手段。其实对于癌症，我们不能将其简单视为一种疾病，毫无疑问，癌症已成为影响社会发展和家庭关系的一个重要因素，获知癌症时的绝望、治疗过程中焦虑、副反应等都加剧了患者心理负担并直接影响到家庭的幸福、社会的稳定，该患者入院时由于长期患病及病情反复加重出现了严重的情绪低落、烦躁和绝望，尤其因疼痛的加重导致患者夜不能寐，严重影响患者的生活质量，而患者在入组后1周疼痛明显缓解，可安静睡眠，体重增加，情绪也随之改观，治疗8周后因疼痛完全缓解停用服用止痛药物，目前情绪乐观，对生活充满希望，家庭也恢复常态，患者仅需每日口服药物，已可以如常人一样生活、工作。作为肿瘤科医生，可能最欣慰的就是看到经过治疗病人生活质量提高，回归家庭和社会，而我们的努力是把肺癌真正的变成一种“慢性病”，不仅造福于广大患者，也造福于社会，通过大力开展临床试验，为肿瘤病人获得更多的生存尊严，放飞新的希望！
