程颖教授 博士研究生导师

现任吉林省肿瘤医院院长
吉林省肿瘤研究所所长
吉林省抗癌协会理事长
中国抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO 小细胞肺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员等

近年来，TKI药物的发展使EGFR敏感突变晚期NSCLC获得生存改善，同时耐药、CNS进展和脑膜转移的出现也成为治疗失败的主要原因。随着EGFR突变NSCLC生存期的延长，发生CNS转移和脑膜转移的病例逐渐增多，累积发生率达50%左右。目前对于发生CNS转移的治疗仍然非常有限，尤其是对脑膜转移的患者。局部放疗是脑转移重要的治疗手段，但全脑放疗（WBRT）不仅疗效有限，而且会导致神经系统认知功能损害；立体定向放疗（SRT）虽然定位准确，损伤小，但是受到病灶数量和大小的限制，不适用于所有的患者，而且目前对于如何选择WBRT和SRT尚缺少统一的标准。一些小样本的研究中高剂量的TKI药物短期内有一定的疗效，但同时增加了毒性。BRAIN研究是全球首个针对无症状EGFR突变脑转移NSCLC患者设计的3期研究，比较了埃克替尼与WBI+化疗的疗效和安全性，研究发现中位PFS分别为6.8 vs 3.4个月（p<0.0001），颅内PFS分别为10.0 vs 4.8个月（p=0.014）；BRAIN研究首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的颅内PFS和颅外PFS，为TKI治疗无症状、脑转移灶超过3个的患者提供了依据。第三代TKI奥希替尼动物研究模型中，奥希替尼脑组织有较高的药物暴露。AURA3研究中，TKI奥希替尼CNS的客观缓解率达77%；FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗存在CNS患者的PFS较一代TKI显著延长（15.2 vs 9.6m，P=0.00009）。从两项研究的亚组分析结果看到，脑组织有较高药物暴露的TKI治疗肺癌CNS转移中的优势。为了优化TKI药物CNS渗透作用，研究者设计了能够穿透血脑屏障的TKI药物，经过筛选最终确定AZD3759进行了临床前研究。通过小鼠脑转移模型证实AZD3759 能够强效透过血脑屏障，开展了早期临床研究，研究结果于2017年10月在国际顶级杂志《柳叶刀• 呼吸医学》在线发表。本文将系统介绍AZD3759的相关研究。

临床前研究：为治疗CNS转移而设计的AZD3759

为了克服CNS转移，需要设计在CNS和外周都有足够的暴露活性药物。2015年，阿斯利康中国研发中心经过对上百个化合物的对比筛选，最终发现了化合物AZD3759。并经过临床前动物模式证实了AZD3759在脑脊液、脑组织中可获得与血浆中一致的药物浓度；随后在小鼠移植CNS转移模型上进一步证实了AZD3759有效抑制脑和脑膜转移瘤的生长。这一研究成果于2016年发表在《Science Translational Medicine》上。

AZD3759在大鼠模型上的血脑屏障穿透能力

大鼠实验中AZD3759表现出了优异的血脑屏障穿透能力。评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kpuu,brain（即脑中与血浆中游离药物浓度的比值）和Kpuu,CSF（即脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）。与其它获批的一代或二代EGFR TKI药物相比，AZD3759穿透血脑屏障的能力最强。

几种EGFR TKI 药物血脑屏障的穿透性对比

注：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为大鼠0-24小时暴露总量数据，AZD3759为大鼠0-7小时暴露总量数据

脑膜转移小鼠移植瘤实验模型

在脑膜转移小鼠移植瘤实验模型中，通过荧光强度检测肿瘤的生长情况，研究者比较了厄洛替尼和AZD3759治疗脑转移小鼠移植瘤的疗效，研究发现AZD3759治疗组8只荷瘤鼠中有7只的生存超过4周（图D），显著优于厄洛替尼治疗组(P = 0.0113)。在治疗2.6周时，AZD3759治疗组肿瘤的荧光信号最低（图A,B）。在研究结束时，AZD3759治疗组50%的荷瘤鼠除在脑膜有小的肿瘤残留外，未发现肿瘤灶。

图：AZD3759显著抑制小鼠脑膜转移

脑转移小鼠移植瘤实验模型

在脑转移小鼠移植瘤实验模型中，7.5 mg/kg AZD3759治疗组，荷瘤鼠的肿瘤在8周时停止生长，15 mg/kg AZD3759治疗组肿瘤有更显著的缩小（图D），与厄洛替尼治疗相比，7.5 mg/kg 和15mg/kg AZD3759治疗都能显著改善荷瘤鼠的生存(P = 0.035 和P = 0.006)（图A,B）。在研究结束时，AZD3759 15 mg/kg治疗有43%的荷瘤鼠颅内的肿瘤消退。

图：AZD3759显著抑制小鼠脑转移

颅外病灶抑制情况

不仅对CNS和脑膜肿瘤有显著的疗效，AZD3759同样能够使不同的肺癌细胞系（EGFR突变细胞系：H3255和PC-9；EGFR野生型细胞系：A549）皮下移植瘤缩小，尤其是EGFR突变细胞系的移植瘤。

临床前研究验证了科学家们的假设和预期，AZD3759显示出卓越的血脑屏障穿透能力，显著抑制颅内和颅外肿瘤生长，为后续进入临床研究提供了强有力的支持。

I期临床研究（BLOOM研究）

鉴于AZD3759能够很好的通过血脑屏障，并且在动物研究中证实可导致颅内肿瘤体积显著缩小。AZD3759很快开始了临床研究。

BLOOM研究是一项多中心I期临床研究，分为剂量爬坡部分和剂量扩展部分。主要终点为AZD3759的安全性和耐受性；次要终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。

BLOOM研究纳入包括澳大利亚、韩国、台湾、美国4个国家11个中心67例NSCLC患者，49%（33例）的患者为EGFR 19Del，51%（34例）的患者为EGFR 21 L858R，剂量爬坡部分29例，剂量扩展部分38例。

安全性评估

剂量爬坡部分50mg，100mg，200mg，300mg剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。500mg剂量组观察到2例DLT，分别为3级皮疹1例和不可耐受的2级口腔炎症1例。因此研究确定300mg每天2次为最大耐受剂量。研究发现随着剂量的增加，发生3级皮肤毒性增加，基于安全性和耐受性，选择200mg和300mg两个剂量组分别进行扩展研究。

在剂量扩展队列中，药物相关的任意级别的皮肤和胃肠道毒性发生率分别为92%和76%（主要是1/2级毒性）。200mg和300mg剂量组分别有1例（4%，3级转氨酶升高）和2例（13%，1例3级腹泻和1例3级皮疹）患者因AE中止治疗。200mg剂量组中，发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例（17%）和2例（9%）。300mg剂量组中，发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例（40%）和4例（27%）。两个剂量组均未观察到4级AE药物相关的CNS毒性。

药代动力学研究

采集患者用药1周后的配对CSF和血浆标本，进行药物浓度检测。AZD3759及代谢产物AZ'1168在血浆和CSF的药物浓度有显著相关性（P<0.0001）。200mg和300mg剂量组中，AZD3759的Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0，总体的Kpuu,CSF值为1.11；AZ'1168的Kpuu,CSF值为0.44。

图：AZD3759及代谢产物AZ'1168在血浆和脑脊液中的浓度

疗效评估

研究的疗效分别从CNS病灶、颅外病灶和总体疗效三方面对AZD3759抗肿瘤作用进行评估。剂量爬坡部分仅评估了AZD3759的CNS疗效，在21例有可评估CNS靶病灶的患者中，11例（52%）观察到肿瘤缩小，3例经确认的缓解（14%）和3例未经确认的缓解（14%），见下图A。2例接受200mg或以上剂量组的患者，疾病控制时间超过11个月。在22例有可评估颅外病灶的患者中，8例（36%）观察到肿瘤缩小（下图B，其中5例患者在接受首剂AZD3759给药前检测到血浆中T790M+突变）。

图：剂量爬坡期AZD3759的疗效评价

在剂量扩展部分的研究中，未接受过EGFR TKI治疗的患者中，18例有可评估的CNS病灶，确认的ORR为83%（15例）；确认的DCR为89%（16例），下图C。对18例具有可评估的颅外病灶的患者的颅外病灶进行疗效评价中，14例有颅外靶病灶，4例有颅外非靶病灶，确认肿瘤缓解13例（72%），确认疾病控制17例（94%），下图D。结合颅内和颅外病灶应答情况， 20例患者中13例发生客观缓解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。

图：剂量扩展期AZD3759的CNS和颅外疗效

在18例既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，4例具有可评价的CNS靶病灶，其中1例为确认的PR（下图E）。在单独对脑膜转移患者进行MRI评估中， 5例（28%）患者有确认的缓解，14例（78%）患者疾病得到控制。

图：AZD3759对既往接受过其它EGFR TKI药物治疗的脑膜转移患者的CNS疗效

I期研究中AZD3759对颅外病灶的控制与其他EGFR靶向药物表现类似，但是对颅内病灶的控制活性显示出较大的优势，初步的临床研究让人们对克服肺癌脑转移充满希望，同时也需要进一步的临床研究进展验证。

中国专家主导后续研究

AZD3759是世界上首个专门为透过血脑屏障、治疗脑转移而设计的TKI药物。临床前动物实验和早期的临床研究看到AZD3759治疗肺癌脑转移充满前景。AZD3759的后续研究将由中国主导。期待后续临床研究能够为中国以及世界上肺癌CNS转移的临床治疗带来更多惊喜。

参考文献

1.Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:8200-15, 2015

2.Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLCwith CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.

3.Myung-Ju Ahn, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017.

来源：肿瘤资讯