安罗替尼是由正大天晴药业自主研发的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用,已被CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌三线及以上治疗。2018年ASCO上安罗替尼最新的研究情况如何？治疗的安全性如何？血管靶向药物在肺鳞癌中是否有可能取得突破？带着这些疑问，我们采访了吉林省肿瘤医院的程颖教授。

ALTER 0303研究显示肺腺癌和肺鳞癌患者均能从安罗替尼治疗中获益

程颖教授：ALTER 0303研究在2017年ASCO会议公布了总体结果。该研究共纳入437例至少接受过两种化疗方案的非小细胞肺癌患者，按2:1的比例随机分配到安罗替尼组和安慰剂组。与安慰剂组相比，安罗替尼组无进展生存期延长3.97个月（p<0.001），总生存期延长3.33个月（p=0.002）。今年的ASCO会议上报告安罗替尼病理亚组分析结果，其中腺癌336例，鳞癌76例。腺癌亚组中，与安慰剂组相比，安罗替尼组PFS延长4.16个月（p<0.0001），总生存期延长2.7个月（p=0.0051）。令人欣慰的是在鳞癌亚组中，安罗替尼组PFS延长2.93个月（p=0.001），总生存期延长4.7个月（p=0.0932）。

该亚组结果证实无论是肺腺癌还是肺鳞癌患者均能从安罗替尼治疗中获益。对于鳞癌，尤其到三线及以上的病人，还能获得和安慰剂相比有4.7个月的总生存期延长，这是很大的突破。

安罗替尼治疗鳞癌患者的安全性数据及应用前景

程颖教授：安全性：这一直是抗肿瘤药物关注的热点。从ALTER 0303研究的亚组分析结果中可以看到，安全性在肺腺癌和鳞癌亚组中是有一定差别的。腺癌中3级及以上且发生率大于5%的毒性，主要为低钠血症、高血压。鳞癌中主要为高血压，淋巴细胞数减少、低钠血症、咯血以及Q-T间期延长。鳞癌患者的咯血一直是临床医生和患者担忧的事件。在该研究中，鳞癌患者咯血的比例的确是有升高。在所有级别的咯血中，76例鳞癌患者中，安罗替尼组有17例（36.17%）出现咯血的情况；3级及以上的咯血不良事件中，在安罗替尼组有5例（10.64%），安慰剂组有1例（3.45%）。在所有等级的咯血中，安慰剂组有5例（17.24%）。所以鳞癌患者的咯血事件可能是未来在临床的治疗过程中一个需要关注的问题。

应用前景：今年ASCO会议上会公布安罗替尼肺鳞癌的亚组分析结果，抗血管生成药物在肺鳞癌的应用可能会成为又一个热议的话题。贝伐珠单抗是第一个在国际上引起关注，也是在临床上应用很久的药物。ECOG4599研究及国内做的BEYOND研究均排除了鳞癌病例，主要是由于前期研究中出现了很多咯血的病人，所以贝伐珠单抗目前是在非鳞癌患者中应用。

除了贝伐珠单抗之外，目前国内的血管内皮抑制素药物，在2005年由孙燕院士牵头的研究中观察到该药联合NP（长春瑞滨/顺铂）方案可延长患者肿瘤进展时间。因此血管内皮抑制素药物与化疗联合被批准用作肺癌的一线治疗。尽管血管内皮抑制素药物的适应症中包括了部分鳞癌患者，但今年的CSCO指南推荐血管内皮抑制素药物联合NP（长春瑞滨/顺铂）的方案作为非鳞癌患者一线治疗的可选策略。

另一个就是雷莫芦单抗（Ramucirumab），FDA批准它与多西他赛的联合用作非小细胞肺癌的二线治疗。但在与多西他赛的对比研究中，它的获益时间并没有达到预期结果。但是由于目前鳞癌的治疗方法非常有限，且出于毒性低的考虑，即使获益较小，FDA仍批准雷莫芦单抗联合多西他赛用作驱动基因野生型患者的二线治疗。

上述两个抗血管生成药物，均是与化疗联合可应用于部分肺鳞癌患者。除此之外小分子多靶点药物安罗替尼在肺鳞癌中取得了很大突破。在今年的ASCO的报告结果可以看到，除了它单药用于三线及以上肺鳞癌患者可以为患者带来长达4.7个月总生存期的获益外，同时不良事件发生率在临床可控范围内。大咯血比例约在10%左右，是非常安全的。

鳞癌患者全程管理的治疗策略

程颖教授：肺鳞癌的全程管理与腺癌比，或者跟驱动基因阳性患者相比，相对简单。因为驱动基因阳性的患者可选药物特别多，需要排兵布阵。目前为止，鳞癌一线治疗的推荐为三代化疗药物（除培美曲塞外）和铂类的联合。二线治疗就相对比较简单，仅有多西他赛的二线治疗的策略。三线治疗中，由于ALTER 0303研究结果，安罗替尼今年的5月8号被批准单药作为非小细胞肺癌的三线及以上的治疗。适应症包括鳞癌患者，EGFR（表皮生长因子受体）或者ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变后应用靶向药物失败或不耐受后接受过两次系统性化疗后的患者。尽管如此，在抗血管生成药物在应用中，仍然要特别注意安全性。使用安罗替尼时，除了常规的高血压、低钠血症外，特别要注意高出血风险患者如中央型伴空洞的肺鳞癌患者、凝血功能差、或有咯血史以及肿瘤靠近大血管等患者的咯血风险。

虽然目前安罗替尼的适应症中涵盖部分鳞癌患者，但是由于ALTER 0303研究里只有76例的鳞癌病人，未来上市后还要补充研究，为临床应用提供更多的证据。未来在IV期研究中我们可以进一步对安罗替尼的安全性进行验证，尤其咯血这样的问题。

为鳞癌治疗带来突破性进展的还有免疫治疗药物。一线治疗里，Keynote-024研究在PD-L1表达≥50%的患者中进行，该研究包含20%的鳞癌患者，NCCN指南推荐帕博利珠单抗（Pembrolizumab）可用于PD-L1≥50%患者的一线单药治疗。中国吴一龙教授的Checkmate078研究，已在AACR公布结果，纳武利尤单抗（Nivolumab）在国内可能批准用作非小细胞肺癌的二线治疗，包括鳞癌和非鳞癌的病人。目前国外已有三个免疫治疗药物可以用于鳞癌的二线治疗，但这些药物在中国目前均未上市。

编译：肿瘤资讯

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