吉林省肿瘤医院程颖教授为我们详细阐述了ALK阳性NSCLC的治疗现状、研究进展、指南推荐以及药物可及性等内容。

近年来，肿瘤治疗发展迅速，随着驱动基因的发现和各种创新靶向药物的出现，肺癌的诊治真正进入精准化治疗时代，驱动基因阳性肺癌患者也得到长期生存获益。例如随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在我国上市及陆续进入医保目录，显著增加了药物可及性，改变了患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，极大改善了EGFR敏感突变患者的生存期和生活质量。

然而，与EGFR阳性患者相比，虽然目前已有三个间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI在我国上市，但相对于国外而言，我国ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者可选择的药物仍相对较少，医患关注度比较低。

吉林省肿瘤医院程颖教授

ALK阳性NSCLC患者

亟需创新药带来诊疗新希望

目前驱动基因阳性肺癌的治疗药物选择越来越多元化，由于EGFR阳性患者占比高，医患关注度高，靶向药物研发也更迅速，相应靶向药已经历了几轮更新换代。另外，近年来国家出台一系列举措和利好政策，先后推进30余种抗肿瘤新药大幅降价并纳入医保、实施抗癌药零关税等，其中有多个EGFR-TKI降价并进入医保目录，很好地缓解了癌症患者的经济负担，极大增加了药物可及性。

然而，由于ALK阳性的NSCLC患者占比小，药物种类和医患关注度相对少。目前第一代ALK-TKI药物克唑替尼、第二代药物阿来替尼和塞瑞替尼都已经在中国上市，虽然克唑替尼和塞瑞替尼进入了医保目录，增加了药物的可及性，但从疗效上来看，不同的ALK-TKI一线治疗疗效有显著的差异：

全球多中心三期临床试验ALEX研究数据显示，阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了34.8个月，相比克唑替尼组只有10.9个月，提高了足足3倍的PFS，也高于塞瑞替尼的16.6个月，创造了单药一线治疗最长PFS的记录。因此，阿来替尼在2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中都被推荐为一线优选。

而根据ALTA-1L研究结果，布加替尼对比克唑替尼的中位PFS分别为未达到（NR）和9.8个月，1年PFS率是克唑替尼的1.5倍，因此，布加替尼也在NCCN NSCLC指南2019 V1版中被推荐为ALK阳性NSCLC的一线选择。

此外，劳拉替尼作为三代药物，其一线头对头对比克唑替尼的临床研究也在进行中，疗效能否超越克唑替尼，让我们拭目以待。

提高生存获益，

有效应对脑转移发生是关键

靶向药物的应用使晚期NSCLC患者的生存期显著延长，脑转移的发生率也随之增高，即使初次确诊时没有发生脑转移，很多患者在治疗过程中也很快会发生脑转移。有数据显示：10%-20% NSCLC患者初治时即存在脑转移；40%-50%患者在疾病过程中出现脑转移。因此脑转移是治疗失败、肿瘤进展的常见原因。

就ALK阳性的NSCLC患者来说，脑转移发生率高，大约40%的晚期ALK阳性患者诊断时存在中枢神经系统（CNS）转移。研究结果显示，约46%克唑替尼一线治疗失败的患者以脑转移为首发进展部位，基线无脑转移的患者克唑替尼治疗后1年脑转移发生率为20%左右，2年为50%左右，5年高达56%。而且ALK阳性NSCLC患者患病年龄较EGFR突变患者年龄更轻，中位年龄为45岁，且脑转移大多为多发。

目前在国内上市的三种ALK-TKI，在血脑屏障的透过机制上有着明显区别。克唑替尼是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，而塞瑞替尼是P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的共同底物，因此克唑替尼和塞瑞替尼在CNS中可能无法达到控制疾病所需的暴露量，从而可使CNS成为肿瘤生长的避难所；阿来替尼则不同，它不是P-gp的底物，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，能在CNS中保持活性，所以对于脑转移的患者更为有效。

在ALEX研究中，与克唑替尼相比，阿来替尼能够显著提高CNS转移的缓解率[客观缓解率（ORR）分别为81%和50%；ALESIA研究中也观察到相似的结果。既往接受过放疗的患者的ORR提高7.4%，完全缓解（CR）患者比率增加15.2%；既往未接受过放疗的患者，ORR提高50.1%，CR患者比率增加50.7%]，而且阿来替尼也能够显著延长基线脑转移患者的PFS（阿来替尼组27.7个月，克唑替尼组7.4个月）。

另外，阿来替尼也可以延迟CNS进展的时间。在ALEX和J-ALEX研究中，无论基线是否存在CNS转移，阿来替尼均较克唑替尼显著延迟CNS进展时间，降低CNS进展的发生率；ALEX研究中阿来替尼组降低CNS进展风险达84%。

同时我们也看到布加替尼在ALTA-1L研究中，治疗颅内病灶的ORR也达到了78%，是对照组克唑替尼的近3倍，期待类似的新药尽快进入临床，使中国的患者受益。

循证证据给力，

阿来替尼获指南一线推荐

基于ALEX研究的结果，NCCN指南已将阿来替尼作为ALK 阳性NSCLC一线治疗优选推荐，对克唑替尼治疗中出现症状性脑转移的患者也建议换为阿来替尼、布加替尼或塞瑞替尼。

此外，在ALEX研究基础上，来自中国的ALESIA研究也显示出与ALEX 研究结果的高度一致。研究者评估的PFS在克唑替尼组和阿来替尼组分别为11.1个月和尚未达到；ORR，阿来替尼组更胜一筹，提高了近15%，两组研究者评估的ORR分别为77.4%和91.2%；两组脑转移患者ORR差距较悬殊，阿来替尼组脑转移患者的ORR可达到73%，克唑替尼组为22%。

基于上述研究，2019版CSCO肺癌指南在ALK靶向药推荐上也有更新，将阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线优选推荐（I级推荐，1A类证据）。

助力好药进入医保，

惠及广大ALK阳性NSCLC患者

近年来，国家通过进口抗癌药物零关税、国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了30余种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。但目前仍有很多临床急需、疗效好的抗肿瘤药物仍未纳入医保目录。

以往国家药品谈判准入条件为“对临床必需、疗效确切，但价格较为昂贵，按照现有市场价格纳入目录可能给基金带来一定风险的专利、独家药品”，综合考虑了药品的临床价值、国际国内价格比较、同类药品参比、医保基金支撑能力等多方面的因素。

所以，我们需要更多的好药能进入医保目录、惠及中国患者。但在此过程中，除了需要政府发力、医患呼吁之外，还需要药企全力配合，结合中国实际国情，降低药品价格，共同促进精准治疗药物尽快纳入医保目录，从而提高患者生存获益、大幅度降低患者乃至整个社会的负担，使肺癌进入真正的“慢病管理时代”。

专家简介

程颖，二级教授、博士研究生导师，吉林省肿瘤医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省癌症中心主任，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家。吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员，CSCO肝癌专家委员会副主任委员，CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

来源：医学界肿瘤频道