化疗引起的骨髓抑制严重影响广泛期小细胞肺癌患者生活质量，甚至威胁其生命。虽然当下已有多种相关治疗药物，但目前国内尚无在化疗前阻止或减轻骨髓抑制的有效疗法。2021年1月15日，NMPA同意按方案“评价TRILACICLIB在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性、有效性和药代动力学特征的随机双盲、安慰剂对照、多中心临床研究”开展Trilaciclib在国内的III期临床试验，这意味着，Trilaciclib将有望为我国广泛期小细胞肺癌患者带来预防化疗引起的骨髓抑制（CIM）的新选择。

为同步领域内前沿进展，本刊特邀牵头开展Trilaciclib在国内III期临床试验的知名肿瘤学专家——吉林省肿瘤医院程颖教授，分析我国CIM的治疗现状并展望Trilaciclib的未来发展，诚邀您共赏佳文。

程颖教授

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生和计划生育委员会常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

Q1：虽然肿瘤治疗领域多手段百花齐放，但化疗仍是大部分肿瘤、特别是广泛期小细胞肺癌的治疗基石，因此由化疗引起的骨髓抑制（CIM）同样值得高度关注。作为肺癌领域的权威专家，您如何看待我国CIM治疗的现状与不足？其与欧美国家存在哪些不同？

程颖教授：近年来在肿瘤治疗领域，以靶向药物与免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗手段异军突起、百花齐放，为肿瘤患者带来了前所未有的生存改善。然而，化疗作为肿瘤治疗的基石并没有被摒弃，无论是联合免疫检查点抑制剂，还是联合分子靶向药物，都在肿瘤治疗中发挥重要的作用，而且对于不适合靶向或者免疫治疗的患者化疗仍然是主要的抗肿瘤治疗手段。

在肺癌领域，小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总体发病率的15%，其分化程度低，恶性程度高，具有部分神经内分泌特征，且生长迅速，侵袭力强，转移发生早，预后差。虽然相较于其他病理类型的肺癌，SCLC对放疗及化疗高度敏感，但大部分患者会在1年内出现疾病进展，广泛期患者5年生存率仅为1%~2%左右，生存现状不容乐观。在此严峻形势下，中国研究者从未停止过对肺癌特别是广泛期SCLC治疗的深入探索，但与此同时，与治疗伴行的药物毒副作用也时刻敲打着临床医生的警钟。

CIM是化疗不可避免的毒副作用，一方面，其可直接导致感染、脓毒症和出血等不良事件的发生，降低患者生活质量并增加其经济负担；另一方面，CIM的发生还会导致药物减量或延迟给药，从而影响化疗的抗肿瘤效果。结合我国CIM的治疗现状，目前仍有以下几方面局限尚待解决：第一，现有治疗药物只针对某一特定细胞谱系起效，如G-CSF仅治疗中性粒细胞减少症（CIN）而不能改善贫血与血小板减少，从患者的治疗依从性与便捷性等角度考虑，亟待研发能够同时针对多细胞谱系的治疗药物；第二，治疗CIM的方案本身也会给患者带来额外风险，如输血可能引发感染、G-CSF可能引发骨痛等，而增加疗效和降低副作用是我们的恒久追求；第三，G-CSF等相关药物的干预时机为化疗已对骨髓干细胞造成伤害后，尚无可在化疗引起毒副反应前阻止或减轻CIM的有效方法。

事实上，与医疗水平走在世界前列的部分欧美国家相比，国内可供选择的针对CIM的有效治疗药物仍然不足，需要上市更多满足不同治疗需求的相关药物，为我国肿瘤治疗领域带来新的活力；同时作为研究者，我们还应积极开展更多针对中国人群的临床研究，从而为患者带来更适合的治疗方案。

Q2：作为SCLC领域的顶级专家，同时也是Trilaciclib应用于中国广泛期SCLC人群的Ⅲ期临床研究PI，您认为在当下背景开展此项研究的目的与意义是怎样的？其有望解决哪些未被满足的临床需求？

程颖教授：目前SCLC的一线及二线治疗仍以化疗为主，且方案多为中性粒细胞减少伴发热（FN）中高风险。中性粒细胞的减少程度和CIN的持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关，统计数据显示，对于实体瘤患者，FN的致死率约为8.0%，其中肺癌患者占比13.4%；在FN患者中，明显感染或隐性感染的发生率＞60%，菌血症的发生率＞20％。以上数据无不提示着，临床预防FN发生的重要性，尤其是在SCLC领域，SCLC是高度增长的肿瘤，对化疗特别敏感，化疗在SCLC的治疗中发挥了尤为重要的作用。DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷是SCLC诱导化疗中的重要组成部分，DNA拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康是唯一获FDA批准的SCLC二线治疗选择，而这两个药物引起的CIM非常明显，尤其是在中国SCLC患者中由于严重的CIM无法耐受国际拓扑替康1.5mg/m2的推荐剂量，而调整为1.25mg/m2，即使在降低剂量的情形下还有超过15%的患者因毒性而终止治疗，可见如果能够找到为SCLC化疗保驾护航的方法，将更好的发挥化疗药物的抗肿瘤作用。

Trilaciclib是全球首个且唯一在化疗前预防性给药以全面保护患者骨髓和免疫细胞的治疗药物，已获美国FDA批准上市。从作用机制来看，Trilaciclib能够高效、选择性、可逆地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），化疗前静脉给予Trilaciclib可短暂阻滞骨髓中造血干细胞和祖细胞于细胞周期的G1期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒性化疗的损害。Trilaciclib的首个适应症即是针对SCLC患者化疗的骨髓保护，国际临床研究数据证实Trilaciclib能够缓解化疗导致的CIM，改善SCLC患者化疗的耐受性。阶段性成果值得肯定。因此我认为，在获得更高级别中国人群应用安全与有效的临床证据基础上将其引进国内，将为广大肿瘤患者带来更多获益。

Q3：CSCO是我国最具权威性的医学科技学术性团体之一，长期致力于提高中国临床肿瘤学的学术水平，并为中国肿瘤患者谋求更优生存。作为CSCO副理事长与SCLC专委会主任委员，结合领域内治疗现状与相关研究进展，您如何看待Trilaciclib的应用价值？您对其未来发展有着怎样的期待？

程颖教授：2021年2月Trilaciclib凭借包含272例广泛期SCLC患者（其中Trilaciclib组123例）的3项独立的2期研究结果成为首个获得FDA批准的具有保护骨髓和调节免疫系统功能的药物，用于化疗开始前的预防性骨髓保护剂，而且在最新NCCN SCLC指南2021第三版中已经将Trilaciclib作为化疗或者免疫联合化疗前预防骨髓毒性的治疗策略进行了推荐。近年来我国在肿瘤新药研究和上市与国际的差距在逐渐缩小，而且许多药物研究也已经和国际同步进行，目前在中国开展的“评价TRILACICLIB 在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性、有效性和药代动力学特征的随机双盲、安慰剂对照、多中心临床研究”已经启动，如果在III期研究中进一步证实Trilaciclib对SCLC患者化疗的保护作用，将为SCLC治疗开辟新的治疗选择，比如之前因严重骨髓毒性未能在中国上市的氨柔比星，在有Trilaciclib护航的情况下是否有望再战SCLC；如果在Trilaciclib的护佑下鲁比卡丁这类骨髓毒性明显的化疗新药是否在SCLC的治疗中有更好的疗效；另外对PARP抑制剂/ATR抑制剂这些也有明显CIM的靶向药物是否能够在开展SCLC的研究中没有后顾之忧。另外，Trilaciclib除了骨髓保护作用外还有免疫调节作用，Trilaciclib在SCLC免疫联合化疗的治疗中是否能够锦上添花都是未来值得探索的方向。