2022 年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）――暨 Best of ASCO 2022 China」 7 月 1 日在山东济南顺利召开，为未能参加 ASCO 年会的临床肿瘤医师学习最新进展提供了平台。

大会上，程颖教授就肺癌治疗新的实践进行了系统性梳理，本文对非小细胞肺癌的解读部分进行总结，以期对临床诊疗带来帮助。

（图源：BOC 大会现场汇报）

PART1

NSCLC 围术期免疫新辅助治疗最新证据

NADIM 研究更新数据证实了纳武利尤单抗联合化疗用于可切除 IIIA 期 NSCLC 患者围手术期治疗带来的长期生存获益，并发现 pCR 和 ctDNA 清除可作为长期生存的预测指标。

CheckMate-816 III 期临床研究将入组人群扩展到更广泛的可手术患者（IB-IIIA 期），并在更大型的随机对照临床试验中去检验纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗为可手术患者带来的治疗获益。

今年 ASCO 大会公布 NADIM II 研究数据再次证实了免疫联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，pCR 明显提高，安全性可耐受，不妨碍手术进行。此外 PD-L1 水平对 pCR 率具有一定的预测价值。

NADIM II 研究是一项开放标签、多中心、单臂 II 期试验，旨在评估纳武利尤单抗联合标准化疗用于可切除 IIIA 期 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效和安全性。

2019 年 2 月 8 日至 2021 年 11 月 11 日期间，共入组 90 例患者，其中有效患者 86 例。

结果显示，在 ITT 人群中，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗 pCR 率显著提高（36.8% vs 6.9%；P = 0.0068）。与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗改善了 MPR 率 (52.6% vs 13.8%) 以及 ORR(75.4% vs 48.2%)。

纳武利尤单抗+化疗组与化疗组 3-4 级 AE 的患者比例分别为 25% 和 10.3%，未发生 5 级治疗相关 AE。pCR 患者的 PD-L1 TPS（中位数 70%，IQR 5%-90%）高于无应答者（中位数 0%，IQR 0-37.5%，P = 0.0035）。pCR 率随着 PD-L1 TPS 表达增加而升高 (< 1%：14.3%；1%-49%：41.7%；≥ 50%：61.1%；P = 0.008)。预测 pCR 的 AUC 为 0.728(95%CI 0.58-0.87；P = 0.001)。

另外，今年 ASCO 大会上，研究者进一步公布了纳武利尤单抗新辅助治疗的 CheckMate-159 研究 5 年长期随访结果。

20 例可手术切除的 NSCLC 患者术前接受了 2 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）。

5 年随访数据包括 RFS、OS 和病理缓解情况。中位随访时间 63 个月时，3 年、4 年和 5 年的 OS 率分别为 85%、80% 和 80%。3 年、4 年和 5 年的 RFS 率分别为 65%、60% 和 60%。病理缓解与 RFS 改善相关，但未达到统计学意义（HR = 0.36，95%CI 0.07-1.75，P = 0.2）。MPR 与＜50% 残余肿瘤 (RT) 的病理分界值 RFS、 HR 分别为 0.61（95%CI 0.15-2.44，P = 0.48）和 0.36（95%CI 0.09-1.51，P = 0.16）。

治疗前 PD-L1 阳性能够改善 RFS（HR = 0.36，95%CI 0.07-1.85，P = 0.22）。在 5 年随访中，9 例 MPR 患者中有 8 例 (89%) 存活，且没有发生癌症相关死亡。在 MPR 患者中，1/9 的患者在接受根治性放化疗后复发纵隔肿瘤。两例 PCR 患者均存活且未复发。除 1 次 3 级皮肤病事件外，未出现长期免疫相关不良事件。

PART2

局部晚期 NSCLC 免疫治疗模式优化

2022 年 ASCO 官网公布了一项局部晚期 NSCLC 的选择性个性化放射免疫治疗试验 SPRINT 研究显示，对于 PD-L1 TPS ≥ 50% 的 LA-NSCLC 患者，帕博利珠单抗治疗和风险调整放疗是一种有前景的治疗方法。

2018 年 8 月至 2021 年 11 月期间，来自 3 家机构的 25 例 PD-L1 TPS ≥ 50% 的受试者入组。中位年龄为 71 岁。

1 例受试者患有 II 期疾病，13 例患有 IIIA 期疾病，9 例患有 IIIB 期疾病，2 例患有 IIIC 期疾病。中位 PD-L1 TPS 为 75%（IQR 60%～80%）。2 例受试者 (8%) 在诱导帕博利珠单抗治疗期间发生疾病进展，2 例受试者在 1 次输注后因免疫相关不良事件而停用帕博利珠单抗。

使用 RECIST1.1 标准，12 例受试者 (48%) 在 CT 上诱导帕博利珠单抗后显示部分 (n = 11) 或完全 (n = 1) 缓解。

使用 PERCIST 标准，12 例受试者 (48%) 在 PET 上诱导帕博利珠单抗后显示部分缓解。4 例受试者在 PET 上有缓解，但在 CT 上无缓解，4 例在 CT 上有缓解，但在 PET 上无缓解。中位随访持续时间为 13 个月时，精算 1 年 PFS 率为 74%，精算 1 年 OS 率为 95%。

3 级不良事件仅限于贫血、关节炎、腹泻、食管炎和肺炎的单一病例，未发生 4～5 级不良事件。探索性分析表明，PET 上对诱导帕博利珠单抗的反应可预测该治疗方法的疗效，缓解者的 1 年 PFS 率为 100%，而非缓解者为 61%（对数秩 P = 0.007）。

2022 ASCO 公布的另一项局部晚期 NSCLC 免疫治疗 NRG-LU004 研究显示，PD-L1 高 LA-NSCLC 患者接受无化疗胸部 RT 方法联合度伐利尤单抗治疗是安全的。

NRG-LU004（NCT03801902）是一项针对 II-III 期不能切除或不能手术的 LA-NSCLC 患者的 I 期研究，要求 PD-L1 表达大于 50%（Dako 22C3 或 Ventana SP263）。主要评估用药安全性。患者在第 4 周开始使用 1500 mg 度伐利尤单抗，并在第一次输注后 2 周内进行放疗。度伐利尤单抗每月 1 次，持续 1 年。

2019 年 1 月至 2021 年 6 月期间入组 24 例可评价患者。队列 1 未报告 DLT，队列 2 报告 1 例 DLT（导致度伐利尤单抗停药的不相关支气管肺出血）。两个安全性队列均进入扩展期。除 1 例患者 (CONV) 外，所有患者均按照方案接受了 RT。

分析时，24% 的患者接受了所有 13 个周期的度伐利尤单抗治疗。对于 ACRT 队列，有 4 例 3 级、1 例 4 级（淋巴细胞减少症）和 1 例 5 级 AE（肺部感染，评估为与治疗无关）。对于 CONV，有 8 例 3 级、0 例 4 级和 1 例 5 级 AE（呼吸衰竭，与治疗无关）。

为了可行性，ACRT 队列 12 例患者中的 10 例 (85%) 接受了第二次度伐利尤单抗给药（2 例因带状疱疹和无关死亡未接受），而 CONV 队列 12 例患者中的 9 例 (75%) 接受了第二次给药（未接受的原因：病毒性肝炎、支气管肺出血和呼吸衰竭，均评估为与治疗无关）。

PART3

晚期 NSCLC 免疫治疗汇总分析

2022 ASCO 公布的两项 FDA 批准的研究汇总分析为晚期 NSCLC 免疫治疗提供更新证据。

FDA 批准的 PD-L1 高的晚期 NSCLC（PD-L1 ≥ 50%）患者的一线治疗方案包括免疫（IO）±化疗（±抗血管生成药），但尚不清楚在该患者群中，IO 加入化疗后是否能显著改善疗效。

该研究汇总分析了 12 个随机对照试验的数据，这些试验研究了晚期 NSCLC 患者一线治疗的抗 PD-(L)1 方案±化疗。

共纳入 3189 例 PD-L1 评分 ≥ 50% 的 NSCLC 患者。这项探索性、假设性的汇总分析表明，大多数 PD-L1 评分 ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者接受 FDA 批准的化疗-IO 方案，其 OS 和 PFS 结果与单纯 IO 方案相当或更好。年龄 ≥ 75 岁的患者接受化疗-IO 对比单纯 IO 可能无法改善预后。

在证实 KRAS 状态（突变型或野生型）的患者中，对一线采用「ICI±化疗」治疗的 12 项注册临床试验的汇总数据进行了「ICI +化疗、ICI 单药和单纯化疗」的疗效评价。

该分析通过 KRAS 状态（突变型、G12C 型或野生型）评估汇总数据的 ORR 和 OS。在 1430 例患者中报道了 KRAS 突变状态（61% 为野生型，39% 为突变型）。11% 的 KRAS 突变患者（157/555）报告了 KRAS G12C。KRAS 突变型、G12C 型和野生型患者的人口统计学特征相似。

这项回顾性汇总分析表明，KRAS 突变型 NSCLC 患者从一线化疗-ICI 中的获益与 KRAS 野生型 NSCLC 患者相似，应该提前接受联合治疗。与单独 ICI 或单独化疗相比，KRAS 突变的 NSCLC 患者从化疗-ICI 联合治疗中获益最大。KRAS G12C 突变患者的记录数目太少限制了对该亚组数据的解释。在一线研究 KRAS 突变的 NSCLC 靶向治疗的临床试验中应该包括一个化疗-ICI 对照药物组。

PART4

临床特征特殊人群免疫治疗

脑转移是 NSCLC 患者常见转移部位之一，脑转移患者生活质量差，预后较差。接受皮质类固醇治疗的脑转移患者常被排除在外。

免疫治疗单药或联合化疗在这类患者中显示出有希望的疗效，但很少有研究评估其颅内疗效。

ATEZO-BRAIN 研究既往结果显示，阿替利珠单抗+化疗较安全，用于初治脑转移晚期 NSCLC 患者一线治疗时显示出有希望的抗肿瘤活性。

今年 ASCO 大会上，研究者公布了最终数据和基于 PD-L1 表达和基线皮质类固醇治疗的探索性分析结果。研究纳入 40 例患者，22 例（55%）患者基线时接受地塞米松治疗，20 例（50%）患者 PD-L1 表达阳性。

根据 RANO-BM 标准，17 例 (42.5%) 患者 (12 例达到 PR，5 例达到 CR) 为确认的颅内缓解，18 例患者 (45%) 获得全身缓解（1 例达到 CR，17 例达到 PR）。按照 PD-L1 表达和基线时皮质类固醇的使用情况分层并进行分析发现，全身缓解和颅内缓解情况无差异。

截至 2021 年 12 月 31 日，中位随访时间为 20 个月，更新后的中位 PFS 为 8.9 个月（6.7 至 13.8），中位颅内 PFS 为 6.9 个月（4.7 至 11.9）。中位 OS 为 13.6 个月（9.72-未达到），预估 2 年 OS 率为 30.5%。与 PD-L1 阴性患者（10.7 个月）相比，PD-L1 阳性患者（16.2 个月）的中位 OS 更长，但无统计学差异（HR = 0.99）。在基线接受或未接受地塞米松治疗的患者之间未观察到 OS 的显著差异。治疗的耐受性良好，未观察到 5 级不良事件。

PART5

免疫治疗新靶点

2022 年 ASCO 大会报告了 II 期 TACTI-002 试验中一线非小细胞肺癌扩展队列（A 部分）的结果。招募未经治疗的转移性 NSCLC 患者（PD-L1 未选择）。

前 8 个周期每 2 周通过皮下注射 30 mg 的 Eftilagimod Alpha，然后在之后的 9 个周期中每 3 周注射一次，总共使用 1 年。每 3 周静脉注射帕博利珠单抗 200 mg，持续时间最长 2 年。每 8 周进行一次影像学检查，集中评估 PD-L1。

2019 年 3 月 ～2021 年 11 月，入组了 114 例未经治疗的患者，93% 入组时患转移性疾病。患者的中位年龄为 67 岁（44～85 岁），73.7% 为男性；分别有 37.7% 和 62.3% 的患者 ECOG PS 为 0 和 1。鳞状 NSCLC 占 35.1%，非鳞状 NSCLC 为 63.2%，组织学类型未知 1.8%。PD-L1＜1% 患者占 32.5%，PD-L1 1%-49% 占 35.1%，PD-L1 ≥ 50% 占 27.2%。中位随访 11.2 个月（截止 2022 年 4 月 15 日）。

结果显示：114 例意向治疗人群（ITT）的 ORR（iRECIST）为 38.6%（95% CI: 29.6-48.2），DCR（iRECIST）为 73.7%（95% CI: 64.6-81.5）。RECIST 1.1 评估的 ORR 为 37.7%（95% CI: 28.8-48.3），与 iRECIST ORR 具有可比性。

所有可评估人群的 ORR 为 42.7%（iRECIST）和 41.8%（RECIST 1.1）。ORR（iRECIST）在鳞状和非鳞状 NSCLC 患者中分别为 35.0% 和 38.9%；在所有 PD-L1 亚组中均观察到肿瘤缓解，ORR（iRECIST）在 PD-L1 阴性患者中为 28.1%，PD-L1 1%-49% 患者中为 41.7%，PD-L1 ≥ 50% 患者中为 52.6%，PD-L1 ≥ 1% 患者中为 45.5%。2 例患者获得完全缓解（CR），19.4% 的患者靶病灶缩小 ≥ 50%，66%（68/103）的患者基线后评估发现靶病灶退缩。80%（35/44）的肿瘤缓解已经被确认，11.4%（5 例）待确认，中位缓解持续时间未达到。肿瘤缓解程度深且持久，仅有 8.6% 确认 PR 的患者在 ≤ 6 个月时疾病进展。

期中分析显示，PD-L1 未选择人群的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI: 4.4-8.4），PD-L1 ≥ 1% 和 PD-L1 ≥ 50% 人群中为 8.4 个月和 11.8 个月。任何级别的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率为 99.1%（113 例）；45 例（39.5%）患者发生严重 TEAE，59 例（51.8%）患者经历了 ≥ 3 级 TEAE。

PART6

NSCLC 靶向治疗数据更新

KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列 I/II 期研究，在携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者中评价了 Adagrasib 单药治疗或联合治疗方案。

本次 ASCO 中研究者将报告入组队列 A 的所有患者首次进行披露，该队列评价了 Adagrasib 600 mg 口服 BID 在既往接受含铂化疗和抗 PD-1/L1 治疗的 NSCLC 患者中的应用。

研究目的包括评价疗效，包括 ORR、DOR、PFS、OS、安全性、PK 和探索性相关分析。由盲态独立中心审查 (BICR) 根据 RECIST v1.1 评估客观肿瘤缓解。

截至 2021 年 10 月 15 日数据截止日期，116 例携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者入组并接受治疗，中位随访期为 12.5 个月。基线特征包括中位年龄 64 岁，65% 为女性，15.5%/83.6% 的患者 ECOG PS 为 0/1；98.3% 的患者在既往免疫治疗和化疗后接受了 Adagrasib 治疗，中位既往全身治疗数为 2。ORR（BICR 评估）为 42.9%(48/112)，疾病控制率为 79.5%(89/112)；31 例患者仍在接受治疗。

中位 DOR 为 8.5 个月 (95%CI 6.2～13.8)，中位 PFS 为 6.5 个月 (95%CI 4.7～8.4)，中位 OS 为 12.6 个月 (95%CI 9.2～NE)。97.4% 的患者发生任意级别的治疗相关不良反应 (TRAE)，45.7% 的患者发生 ≥ 3 级 TRAE，2 例患者发生 5 级 TRAE，8 例患者 (6.9%) 发生导致停药的 TRAE。

最常报告 (≥ 25%) 的 TRAE（任意级别）为腹泻 (62.9%)、恶心 (62.1%)、呕吐 (47.4%)、疲乏 (40.5%)、ALT/AST 升高 (27.6%/25%)、血肌酐升高 (25.9%)；最常报告 (≥ 5%) 的 TRAE（3/4 级）为脂肪酶升高 (6%) 和贫血 (5.2%)。

其他亚组分析，包括选定的人口统计学、分子标志物和转移部位将在后续公布。

基于 CodeBreaK 100 II 期临床研究数据，2021 年 5 月，Sotorasib 获得 FDA 批准，成为首个获得监管批准的 KRAS G12C 抑制剂，适用于已接受过至少一种既往全身治疗的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者（通过 FDA 批准的检测确定）。

2022AACR 公布最新研究数据，在为期两年的长期分析研究中，纳入了 174 例既往接受过大量治疗的患者（172 例具有基线可测量病灶）。

研究结果显示，接受 Sotorasib 治疗的患者的 ORR 为 40.7%，疾病控制率 (DCR) 为 83.7%，中位缓解持续时间 (mDOR) 为 12.3 个月。5 例患者获得完全缓解（CR），65 例获得部分缓解（PR）。中位无进展生存期（mPFS）为 6.3 个月，OS 为 12.5 个月，32.5% 的患者在 2 年时仍存活。且在长期随访中未发现 Sotorasib 的新安全性信号。

CLN-081（TAS6417）具有 EGFR 突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于 EGFR ex20ins 突变外，还可以适用于 EGFR ex18、ex21 等少见突变，因此 CLN-081 具有更大的临床治疗窗口。

2022ASCO 会议公布了 CLN-081 的 I/IIa 期更新数据，包括 39 例在扩展队列中接受 100 mg 每日两次（BID）治疗的患者。

截至 2021 年 12 月 13 日，73 例患者接受 CLN-081 30 mg（8）、45 mg（1）、65 mg（14）、100 mg（39）和 150 mg（11），均为 BID。100 mg BID 剂量组的 39 名患者中，CLN-081 治疗已确认的部分缓解（PR）率为 41%，中位缓解持续时间（DOR）超过 21 个月（95%CI: 8-未计算 [NC]），mPFS 为 12 个月（95%CI: 5-NC）。

大多数不良反应的严重程度（AE）为 1 级或 2 级，低于 150 mg 的剂量组没有出现 ≥ 3 级皮疹或腹泻，剂量减少和停药并不常见。

CHRYSALIS-2 研究队列在奥希替尼一线/二线治疗后接受铂类药物化疗作为最后一线治疗后疾病进展的 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R NSCLC 患者（目标人群，n = 106）和在奥希替尼和含铂化疗±其他治疗后疾病进展的更重度预治疗人群（n = 56）中评价 Amivantamab 和 Lazertinib 的疗效。

2022 年 ASCO 大会 CHRYSALIS-2 研究更新结果，截至 2021 年 11 月 6 日，162 例患者入组队列 A，目标人群和重度预治疗人群从末次奥希替尼治疗至 Amivantamab+Lazertinib 首次给药的中位时间分别为 6.3 个月和 2.0 个月。

在目标人群的 50 例疗效可评价患者中，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的 ORR 为 36%（95%CI，23-51），CBR 为 58%（95%CI，43-72），未达到 mDOR。在重度预治疗人群的 56 例疗效可评价患者中（中位随访 8.7 个月），研究者（INV）评估的 ORR 为 29%（95%CI，17-42），CBR 为 55%（95%CI，42-69），mDOR 为 8.6 个月（95%CI，4.2-NR）。

分别有 12% 和 7% 的患者发生导致 Amivantamab 或 Lazertinib 停药和同时停药的 TRAE。

PART7

ADC 药物在 NSCLC 中的研究更新

DS-8201（T-DXd，trastuzumab deruxtecan) 是靶向 HER2 的抗体偶联药物 (ADC)。

2019 年 12 月 21 日，基于 DESTINY-Breast01 研究的惊艳数据，FDA 正式批准 DS-8201 用于 HER2 阳性乳腺癌的后线治疗。

2021 年 1 月，FDA 批准 DS8201 用于经曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。

DESTINY-Lung01 的研究是针对既往往接受过一种或多种系统治疗，出现疾病进展的 HER2 突变型（HER2m）不可切除和/或转移性非鳞 NSCLC 患者展开的，其中大多数患者曾接受过含铂化疗（90.5%）和抗 PD-1 或 PD-L1 治疗（54.8%）等治疗。

更新数据表明，结果显示，HER2 突变队列（Cohort 2）患者在接受 Enhertu（6.4 mg/kg）治疗后，由 ICR 评估的 ORR 为 54.9%（95% CI: 44.2-65.4），其中包括 1 例完全缓解（CR，1.1%）和 49 例部分缓解（PR，53.8%）。在大多数患者中都观察到了肿瘤体积的缩小，确认的疾病控制率（DCR）为 92.3%。

在中位随访 13.1 个月后，Enhertu 的中位缓解持续时间（DoR）为 9.3 个月。中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位总生存期（mOS）为 17.8 个月。

研究还显示，无论 HER2 基因突变类型，患者都可能从 DS-8201 的治疗里获益。

一项评估 Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，DS-8201）作为携带 HER2 突变的不可切除、局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的有效性和安全性的开放性、随机、多中心、3 期研究（DESTINY-Lung04）正式在国内招募患者，希望为这部分 NSCLC 患者提供更好的治疗方案及依据。