近日，中国原研的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙®）在国内获批单药一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

至此，国内有三个三代EGFR靶向治疗药物获批一线治疗EGFR经典突变的晚期NSCLC，包括伏美替尼和阿美替尼这两个近期获批该适应症的中国原研药，以及2018年8月即获批一线治疗适应症的进口三代EGFR-TKI奥希替尼。

两个国产三代EGFR-TKI类药物的加入将为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的临床实践带来哪些改变，这是肺癌领域医生都会考虑的一个问题。

近日，本平台邀请吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授围绕此话题阐述自己的看法。

专家简介

程颖 教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

拥有中国原研三代EGFR-TKI药物的意义

EGFR TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），但遗憾的是，无论是一代和二代EGFR TKIs单药治疗，还是与化疗或抗血管生成药物的联合治疗模式，都未能得到具有统计学意义的总生存（OS）获益。

第三代不可逆结合的EGFR TKI奥希替尼，基于可选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的优势，在一线治疗的关键III期FLAURA研究中获得了显著的PFS和OS获益1,2，而且，在合并中枢神经系统（CNS）转移的患者中也显示出很好的抗肿瘤活性3。

FLAURA中国队列研究也获得了和全球一致的结果4。2018年奥希替尼一线治疗适应症在中国获批，迎来了中国EGFR TKIs三代同堂的新局面，为患者提供了更多、更优的治疗选择。

但是，三代药物的医疗负担仍较重，对药物的临床应用，尤其是基层地区的普及应用产生了一定的影响，因此，我国众多研发机构紧随奥希替尼之后纷纷推出了自主研发的、具有知识产权的新型三代EGFR TKIs。

当前，已有伏美替尼和阿美替尼这两个国产三代EGFR TKIs在国内获批上市。这两者都是在奥希替尼骨架基础上开发的创新药。阿美替尼在吲哚环使用环丙基替代了甲基，伏美替尼则是针对苯环上甲氧基取代进行优化，引入三氟乙氧基吡啶结构。

三代EGFR-TKI药物的分子结构

伏美替尼和阿美替尼采用了“先后线再前线”的上市策略，依据II期临床研究数据提交附条件上市申请，随后根据在与一代EGFR TKI头对头比较的III期研究中的优异表现获批一线治疗适应症5,6。

在FURLONG研究和AENEAS研究中5,6，伏美替尼和阿美替尼在疗效上与奥希替尼媲美。而且，通过纳入医保目录、慈善援助等方式使得伏美替尼和阿美替尼性价比更高、普适性更强，对于满足中国EGFR突变NSCLC的临床诊疗需求具有非常重要的临床价值，给患者长期生存带来更多的选择和希望。

伏美替尼改变EGFR敏感突变NSCLC治疗的格局

随着伏美替尼获批一线治疗适应症，加上既往获批的奥希替尼和阿美替尼，目前中国EGFR突变局晚或晚期NSCLC患者在临床治疗中共有3个药物可选，扩大了EGFR突变NSCLC的临床用药选择范围，改变了一线治疗的格局。

在药物选择性增多的同时，也给临床用药选择带来了新的思考；哪个药物更优、不同临床特点的患者如何选择、安全性、经济因素等都是需要考虑的问题。

从疗效上来看，伏美替尼一线使用的疗效确切，使EGFR突变晚期NSCLC的中位PFS达到了20.8个月，疾病进展和死亡风险降低了56%5，数值上优于其它两个三代EGFR TKIs一线治疗的PFS和HR数据1,4-6。

三代EGFR-TKI一线治疗的疗效1,4-6

值得注意的是，FURLONG研究中伏美替尼组纳入了较多的CNS转移和L858R突变人群（分别占到了35%和49%），并且观察到这两类人群均能从伏美替尼的治疗中得到PFS获益1,4-6。

FURLONG研究入组CNS转移和L858R突变人群比例高1,4-6

CNS转移患者的中位PFS达到了18.0个月，明显优于吉非替尼组的12.4个月，HR 0.50（0.32,0.80）5；CNS患者的客观缓解率（ORR）为91%（吉非替尼组65%），疾病控制率（DCR）达到100%（吉非替尼组84%）；同时，伏美替尼可使患者CNS进展或死亡风险较对照组降低60%7，显示出非常好的入脑活性，再次巩固了三代EGFR TKI在一线治疗的优势。

FURLONG：IRC评估的CNS全分析集（cFAS）人群的CNS PFS7

此外，在事后分析中，接受80mg伏美替尼的2例伴有EGFR 20ins的患者，其IRC评估的PFS分别为9.7个月和20.6个月，优于接受吉非替尼治疗2例患者的3.4个月和5.6个月5。

在伏美替尼高剂量（240mg）治疗EGFR 20ins NSCLC患者的Ib期FAVOUR研究中，初治人群的ORR为60%，DCR为100%，中位PFS尚未达到，未出现≥3级不良事件8。

因为目前三代EGFR TKIs治疗EGFR 20ins NSCLC主要通过高剂量给药的模式，对药物安全性提出了较高的要求，而伏美替尼展现出的初步疗效和良好的安全性也给开展下一步研究增添了信心。目前，伏美替尼治疗EGFR 20ins人群的II期研究已经启动。

我们期待三代EGFR-TKI有更多类型的临床研究带来更为扎实的临床数据，为临床医师的诊疗提供坚实的证据，从而惠及更多肺癌患者。

伏美替尼在安全性上的优势

在伏美替尼对比吉非替尼一线治疗的FURLONG研究中，伏美替尼除了在疗效上取得了优异的表现外，在安全性方面也让人眼前一亮，总体安全性良好，无新的安全性信号。

伏美替尼最常见不良反应为ALT升高（28%）、腹泻（25%）、AST升高（25%）、皮疹（17%）、白细胞减少（15%）等，但发生率均低于吉非替尼组（分别为54%、36%、49%、39%、11%），而且伏美替尼组只有1例间质性肺炎发生5。

伏美替尼一线治疗总体安全性良好5

伏美替尼具有良好的安全性，与其优异的结构设计密不可分。伏美替尼引入强疏水性三氟乙氧基吡啶后对EGFR敏感突变、T790M突变和20ins等多种EGFR突变的抑制作用变强，对EGFR WT的选择性提高；此外，由于其分子极性改变，其主要代谢产物AST5902与原型药性质高度一致，有助于减少EGFR WT相关不良反应，如皮疹、腹泻的发生率，也没有出现新的安全性信号，因此安全剂量窗较宽，耐受性较好。

伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性

更值得注意的是，伏美替尼在中位药物暴露时间更长的前提下（伏美替尼vs吉非替尼：18.3个月vs 11.2个月），≥3级治疗相关不良反应发生率却低于对照组（11% vs 18%）5，具有明显的安全性优势。

此外，从不良反应的类型来看，伏美替尼在皮疹、腹泻、骨髓抑制和间质性肺炎方面的发生率相对较低，进一步增强了临床医生和患者的用药信心。

三代EGFR-TKI的不良反应谱不尽相同1,4-6

但需要注意的是，伏美替尼ALT和AST升高的发生率虽然明显低于吉非替尼组，但高于FLAURA研究中的奥希替尼数据，所以在临床选择或应用时应评估和监测患者肝功能。

参考文献：

[1] J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

[2] Ramalingam SS et al; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa 1913662. Epub 2019 Nov 21.

[3] Reungwetwattana T et al., CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118. doi: 10.1200/JCO.2018.78.3118.

[4] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKIEGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176

[5] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multi- centre, double- blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. Published on Jun 2, 2022. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213- 2600(22)00168-0

[6] Lu S et al., AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations, J Clin Oncol. 2022 May 17; doi: 10.1200/JCO.21.02641

[7] Chen GY et al., Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor mutations: results from FURLONG study, ASCO 2022, Abstract #9101

[8] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325