北京时间4月13日凌晨，中国原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗重磅亮相2022年美国癌症研究协会年会（2022 AACR）。阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1 IgG4单克隆抗体，可特异性结合PD-L1分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/ PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究——CAPSTONE-1研究是由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作为共同主要研究者牵头发起，全国47家医院参与的多中心研究，本次AACR大会由吉林省肿瘤医院程颖教授作为主要研究者做口头报告。公布的数据显示，相较于化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总生存期（15.3个月对比12.8个月），这一出色数据充分展现了中国学者和中国创新药的风采。

程颖教授口头报告现场

为此，本报特邀程颖教授接受专访，介绍CAPSTONE-1研究开展背景和设计初衷，解读研究数据及其对临床实践的启发，并就SCLC的未来发展趋势作精彩展望。

专家简介

程颖 教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

论坛报：本次AACR大会上，您向全球学者口头报告了CAPSTONE-1研究的最新结果。请您介绍下本项研究当初的开展背景及设计初衷是怎样的？

程颖教授：2018年IMpower 133研究证实了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合标准化疗能够改善广泛期小细胞肺癌的生存，开启了小细胞肺癌免疫治疗之旅。虽然阿替利珠单抗在广泛期小细胞肺癌中旗开得胜，获得了2个月的OS延长，但PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在广泛期小细胞肺癌一线治疗中并没有证实OS的获益，让广泛期小细胞肺癌的免疫治疗再起争议。

客观讲，大家对免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的价值还需要进一步增强信心；同时，已公布结果的国际多中心研究纳入的中国患者有限，小细胞肺癌领域缺乏大规模中国人群的研究数据。当时有勇气将免疫治疗投注在广泛期小细胞肺癌的免疫治疗药物并不多。中国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌领域展现出与国际同类药物相当的疗效，让我们对自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂充满信心，而且依靠价格优势，可以快速进入医保，在中国更具有可及性。

为了证实免疫治疗在广泛期小细胞肺癌的价值，我们开展了一系列中国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂在该领域的III期研究。阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，其与阿替利珠单抗和度伐利尤单抗具有不同的表位，临床前研究发现阿得贝利单抗有非常强的亲和力和较高的受体占有率，是一个非常有前景的PD-L1抑制剂。

作为IMpower133研究中国PI，我们在前期的国际研究中已经积累了经验，看到免疫治疗改变广泛期小细胞肺癌治疗格局的希望，我们也期待新的治疗能够惠及中国小细胞肺癌患者。因此，我们开展了恒瑞医药自主研发的阿得贝利单抗联合EC方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的多中心、随机对照III期研究—CAPSTONE-1研究。这也是首项中国自主研发的PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌领域开展的研究。

论坛报：本次大会上公布的最新数据显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌总生存期长达15.3月，两年生存率达31.3%。请您详细介绍下本次公布的研究结果。并请谈谈，这一研究结果对中国小细胞肺癌患者的临床意义。

程颖教授：CAPSTONE-1（2018.12.6-2020.9.4）研究纳入了中国47家医院的462例患者，阿得贝利单抗联合化疗组230例患者，安慰剂联合化疗组232例患者，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS），12个月、24个月的OS率，6个月、12个月的PFS率，客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和安全性。

经过中位13.5个月的随访，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中位OS分别为15.3个月和12.8个月 (HR：0.72，95%CI：0.58-0.90，P=0.0017），12个月和24个月的OS率分别为：62.9% vs 52.0% 和31.3% vs 17.2%，阿得贝利单抗联合化疗组有显著的生存获益，在事先定义的亚组也获得与总体人群基本一致的结果。

OS结果

独立评审委员会BICR评估的PFS，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为5.8个月和5.6个月（HR: 0.67, 95%CI:0.54-0.83，P<0.0001)，6个月和12个月的PFS率分别为：49.4% vs 37.3% 和19.7% vs 5.9%，研究者评估的PFS与BICR的结果是相似的，在事先定义的亚组同样也有PFS获益。在ORR方面两组分别为70.4%和65.9%，DoR分别为5.6个月和4.6个月，阿得贝利单抗联合化疗组同样具有优势。

PFS结果

在安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组治疗相关的AEs (TRAEs)和3级以上的TRAEs发生率是相似的，免疫相关的AEs发生率两组分别为27.8%和17.2%，最常见的是甲状腺功能降低和肝功能异常。

CAPSTONE-1研究达到了主要终点，阿得贝利单抗联合EC方案可以显著延长中国广泛期小细胞肺癌的总生存，在PFS、ORR、DoR方面也有优势。这是首个针对中国广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗的III期研究，该研究将助推中国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗上市，让免疫治疗在中国小细胞肺癌落地，中国广泛期小细胞肺癌有更多、更有效的治疗选择。这项研究也获得了国际的认可，在今年的AACR会议上作为口头报告，与国际研究者分享，这是中国原研药物和中国研究者对小细胞肺癌治疗领域的又一重要贡献。

论坛报：基于CAPSTONE-1研究的出色结果，目前，阿得贝利单抗用于局限期小细胞肺癌的III期临床研究也已经正在进行当中。请您简要介绍本研究，其研究设计有哪些特点？

程颖教授：从CAPSTONE-1研究中，我们看到阿得贝利单抗治疗小细胞肺癌具有良好的疗效和安全性。我们也希望免疫治疗从广泛期小细胞肺癌前移到局限期小细胞肺癌，成为改善局限期小细胞肺癌预后的利器。当时在局限期小细胞肺癌开展的免疫治疗研究并不多，而且多数研究采取相对保守的在诱导放化疗后进行免疫巩固治疗的策略，比如ADRIATIC研究和ML41257研究。我们考虑在诱导治疗开始就介入免疫治疗，可能会发挥更显著的协同作用，因此在局限期小细胞肺癌的研究设计上采用了更加大胆的策略，在局限期小细胞肺癌诱导治疗开始就引入免疫治疗，这种设计在当时只有一些小样本的II期研究在尝试，并没有相似的III期研究开展。

小细胞肺癌患者中吸烟比例非常高，肺功能差，以往胸部放疗发生放射性肺炎的比例较高，免疫治疗有导致发生免疫相关性肺炎的风险。在局限期小细胞肺癌中，胸部放疗与免疫治疗联合是否会进一步增加肺炎的发生是我们比较顾虑的问题。为了减少放射性肺炎的发生，要求放疗技术、靶区勾画、摆位必须精准。在局限期小细胞肺癌免疫治疗的研究设计时，为了将肺炎的发生降到最低，保证放疗方案精准实施，我们也对放疗提出了更高的要求。对放疗实施方案进行了多次修订，制定了放疗手册与放疗质控手册，规定患者进行胸部放疗时靶区勾画要严格按照放疗手册进行；部分患者比如存在肺不张的患者需要结合PET-CT进行生物靶区勾画，以减少正常肺组织的照射；研究中心指定高年资优秀物理师进行放疗计划的制定并进行优化；并且每个中心有固定的技术人员实施放疗；此外，对放疗设备也进行了详细的规定，尽可能使得胸部放疗的每个环节标准化、精细化。

为进一步确保研究的安全性，我们在研究设计上采用了两阶段设计，第一阶段为安全性导入期，先纳入部分患者，由安全监测委员会（SMC）对第一阶段受试者在安全性观察期内的安全性数据进行分析与讨论，以此决定第二阶段研究的开展。这项研究在第一阶段共入组28例，通过SMC的评估，认为这种在诱导治疗开始免疫治疗就介入的模式是安全可行的，免疫治疗联合胸部放疗并没有增加额外的毒性。目前，本研究第一阶段导入期已经完成，第二阶段III期随机对照研究部分正在进行中，计划入组486例患者，目前已经入组90例患者。期待这项研究也能获得成功，为局限期小细胞肺癌带来新的治疗选择。

论坛报：您作为CSCO小细胞肺癌专委会的主任委员，请您谈谈，在免疫治疗、靶向治疗等创新药物不断进展的现状下，我国小细胞肺癌治疗未来发展趋势是怎样的？您对于民族药企在这一领域的探索有何期待？

程颖教授：小细胞肺癌作为恶性程度高，进展迅速，缺少有效治疗的一种顽疾，明确分子机制和发现新的、更有效的治疗一直亟待解决的问题。免疫治疗在小细胞肺癌领域的突破和根据关键转录因子表达差异的分子分型的发现让研究者探索小细胞肺癌的热情不断高涨。在中国也有一批研究者在小细胞肺癌领域进行探索，从安罗替尼在小细胞肺癌后线治疗实现突破，首先建立小细胞肺癌三线及后线治疗标准，到现在我们自主研发的免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌一线治疗获得成功。中国的民族企业和研究者为小细胞肺癌的治疗进步做着孜孜不倦的努力。在一线治疗领域我们还有创新性设计的、在标准化疗基础上联合安罗替尼和PD-L1抑制剂的四药联合治疗模式，目前这项研究也已经入组完成，期待这种治疗模式能够在广泛期小细胞肺癌实现新的突破。

复发小细胞肺癌的治疗也是我们关注的重点，新型的化疗药物鲁比卡丁，伊立替康脂质体，靶向药物PARP抑制剂，ATR抑制剂，aura激酶抑制剂，以及免疫联合化疗，免疫联合抗血管药，抗血管药物联合PARP抑制剂多种治疗模式都在进行探索，希望能够解决复发小细胞肺癌治疗的困境。

在支持治疗领域的探索也填补了国内的空白。曲拉西利作为骨髓保护剂，选择了小细胞肺癌作为在中国的首个适应症，目前注册研究已经完成，未来中国小细胞肺癌开展化疗，免疫联合化疗可以不必为骨髓毒性而担忧。

我们不仅专注于小细胞肺癌临床研究，小细胞肺癌的转化研究和基础研究也在与国际接轨。针对小细胞肺癌分子分型、耐药机制、免疫治疗获益人群的研究都是目前研究的热点，我们正在探索小细胞肺癌分子分型指导的个体化治疗选择，不同分子分型的免疫表型特征，希望从机制和分子角度去理解小细胞肺癌，让小细胞肺癌向精准治疗迈进。