内三科（肾癌黑色素瘤内科）学科带头人，杨炎，医学硕士，副主任医师。现为中华中医药学会肿瘤分会第四届委员会委员，中国中西医结合学会营养学专业委员会委员，中国中西医结合学会第五届肿瘤专业委员会青年委员，吉林省中医药学会中医经典与临床专业委员会副主任委员，吉林省中西医结合学会肿瘤专业委员会常务委员。研究方向为中西医结合肿瘤临床与基础研究，擅长晚期肺癌、胃癌、大肠癌和肝癌等恶性肿瘤的中 西医结合治疗。

恶性黑色素瘤是源于皮肤，粘膜，眼和中枢神经系统色素沉着区域的黑素细胞的恶性肿瘤。多数恶性黑素瘤均起源于正常皮肤的黑素细胞，约40%~50%发生于色素痣，恶性黑素瘤在儿童中很少见，但可源于出生即有的非常巨大的色素痣。以下危险信号提示色素痣恶变：大小改变，颜色改变，变红，变白，变蓝，特别是色素沉着区向周围正常皮肤扩散；表面特征改变,质地形状的改变；尤其是痣周围皮肤出现炎症反应，可能有出血，溃疡，瘙痒或疼痛等表现。

恶性黑素瘤的转移通过淋巴管和血管。局部转移会形成色素或非色素性的卫星丘疹或结节，也可出现皮肤或内部器官的直接转移，亦可在原发损害发现前出现转移性结节。粘膜的黑素瘤似乎病损较局限，但预后较差。黑色素瘤的评估主要根据Clark的分类，肿瘤侵犯的解剖学的深度在Clark的分类中，Ⅰ级表示黑素瘤仅局限于表皮；Ⅱ级黑素瘤已侵犯真皮的乳头层；Ⅲ级黑素瘤已经广泛累及乳头层；Ⅳ级黑素瘤侵犯真皮网状层；Ⅴ级表示黑素瘤侵犯了皮下脂肪。恶性黑色素瘤鉴别诊断包括色素性基底细胞癌，脂溢性角化症，发育不良色素痣，蓝痣，皮肤纤维瘤，各种类别的痣（梭状和上皮样细胞痣、里德梭形细胞痣），血管瘤(特别是手和足)和疣。如果有疑问，必须进行稍超出病损的全层皮肤活检。对小病损行切除活检，对较大病损行切开活检，连续切片活检能确定黑素瘤的浸润深度，扩大切除手术必须在有明确的组织学诊断以后才可进行。

治疗和预后主要通显微镜观测黑素瘤组织学上的浸润深度而决定。对于局灶性黑色素瘤，肿瘤的厚度和是否有溃疡是两个最重要的独立生存因子。区域转移的黑色素瘤预后与淋巴结转移个数、显性转移还是隐性转移、卫星灶和移行转移等相关。淋巴细胞的浸润被认为是对肿瘤强有力的宿主反应，肿瘤有活跃的浸润比没有淋巴细胞浸润的预后要好得多。治疗黑素瘤的方法是外科手术切除。根据2013版《中国黑色素瘤诊疗指南》，肿瘤边缘切除的范围是根据病理报告的浸润深度来决定。当肿瘤厚度＜1mm，应切除距肿瘤边缘约1.0cm的正常皮肤。肿瘤厚度1~2mm，安全切缘为1~2cm。肿瘤厚度＞2mm安全切缘为2cm，肿瘤厚度≥0.75mm应进行前哨淋巴结的活检。大剂量X线治疗的效果远较外科手术差。应在皮损增大前尽早切除恶性雀斑痣。除监控的冷冻外科治疗外，其他大多数治疗达不到足够的深度以去除受累的毛囊。如果有淋巴结转移或前哨淋巴结转移，应进行区域性淋巴结清扫。

侵犯较深的恶性黑素瘤和局部或远处发生转移的恶性黑素瘤，可以进行化疗(达卡巴嗪，福莫司汀，替莫唑胺，铂类，紫杉类等)，预后较差。应用卡介苗以改善患者免疫应答反应的结果并不理想，但是新的免疫疗法(如白介素-2，淋巴因子和活化杀伤细胞)是有一定前途的。近年来临床研究及实践显示：个体化靶向治疗，抗血管生成治疗，抗CTLA4抗体治疗及PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗表现出良好的前景。

Ⅱ-Ⅲ期术后患者需要做大剂量干扰素辅助治疗来降低复发或转移的风险。干扰素可以激活机体免疫应答，抑制肿瘤新生血管，对于清除术后残留肿瘤细胞有较强的作用。主要副反应表现为发热、乏力、食欲不振、血象下降和肝功受损，停药后可逆，无严重副反应发生。DC-CIK联合干扰素可用于中高危黑色素瘤患者术后辅助治疗。粘膜黑色素瘤术后需行辅助化疗，头颈部粘膜黑色素瘤术后还需行辅助放疗。

不能手术切除或转移复发性黑色素瘤应进行全身治疗，推荐参加临床试验。全身治疗选择包括临床试验、个体化靶向治疗、大剂量IL-2治疗和化疗。化疗药物通常通过静脉输液或口服的方式给予，目前常用的化疗药物有福莫司汀、达卡巴嗪、替莫咗胺、紫杉醇、顺铂、卡铂等。今年的一项Ⅲ期临床试验显示白蛋白紫杉醇在OS方面优于氮烯咪胺。生物化疗是晚期黑色素瘤NCCN的一线推荐方案，指化疗联合生物因子治疗。黑色素瘤肝转移可进行肝动脉化疗栓塞（TACE）。移行转移可行隔离肢体热灌注化疗。靶向治疗是目前治疗的热点，主要有针对肿瘤细胞肿瘤血管生成抑制剂，针对ckit突变或扩增可应用伊马替尼， BRAFV600E突变应用威罗芬尼（Vemurafenib）和Dabrafenib，MEK抑制剂trametinib。靶向药物单独用于黑色素瘤作用有限，与化疗药物联合能延长无病生存，提高有效率，常用化疗药物有氮烯咪胺，替莫唑胺，紫杉醇和卡铂等。免疫靶向治疗在黑色素瘤治疗方面取得巨大的成功，2011年CTLA-4单抗Ipilimumab被证明可以延长晚期黑色素瘤的生存期，还有上月在日本上市的人源化PD-1单克隆IgG4型抗体Nivolumab，还有刚刚被FDA批准上市的PD-1单克隆抗体Pembrolizumab，正在进行临床研究的PD-L1单克隆抗体MPDL3280A等等。

在2011年之前，早在1975就获得美国FDA批准上市的老药—达卡巴嗪（Dacarbazine）化疗是治疗转移性黑色素瘤的主要手段。达卡巴嗪是DNA烷化剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率只有36%。自2011年以来，美国FDA在Keytruda之前批准了ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）等5个黑色素瘤新药上市，明显改善了黑色素瘤的治疗现状。其中施贵宝的Yervoy（通用名：ipilimumab）是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，虽然Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但能明显改善患者的总生存期。Zelboraf（通用名：Vemurafenib）和Tafinlar（dabrafenib）是小分子BRAF抑制剂，能把BRAF V600基因突变患者的应答率提高到50%以上，总生存期也有所延长。Mekinist（通用名：trametinib）是首创MEK抑制剂，虽然Mekinist单药治疗的应答率只有22%，但Tafinlar和Mekinist的复方组合能把应答率提高到67%，在今年1月获得FDA的批准上市。但遗憾的是采用后三种小分子抗肿瘤药治疗后通常产生耐药性。

Pembrolizumab的一项II期临床研究含190例既往未接受过Ipi(IPI-N)和220例既往接受过Ipi(IPI-T)的患者，结果显示IPI-N组患者的ORR为40%(包括8%的完全缓解)，IPI-T组患者为28%。中位PFS时间分别为24周及23周，有效患者的中位疗效持续时间未达到(6+~76+月)，有望超过2年。目前中位OS时间未达到，1年OS率为71%。Nivolumab的一项 I期临床研究共入组复发难治的黑色素瘤患者107例，全组有效率为32%，中位有效时间为22.9月， 2年及3年的OS时间分别为48%及41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。抗PD-1抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其它多种恶性肿瘤的治疗模式。

肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾腺癌，简称为肾癌，占肾脏恶性肿瘤的80%~90%。包括起源于泌尿小管不同部位的各种肾细胞癌亚型，但不包括来源于肾间质以及肾盂上皮系统的各种肿瘤。2004年WHO病理组织学分类把肾细胞癌分为透明细胞癌、乳头状腺癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌4个分型，将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和髓样癌，此外增加了多房囊性肾细胞癌、Xp11易位性肾癌、神经母细胞瘤伴发的癌、粘液性管状及梭形细胞癌分型。肾癌组织学分级推荐采用Fuhrman分级，主要根据肿瘤细胞的细胞核和核仁的形状和大小将肾癌分为4级。
影响肾癌预后的最主要因素是病理分期，此外，组织学分级、Karnofsky评分、症状、肿瘤中是否有坏死、某些生化指标的异常和变化也和肾癌预后相关。乳头状腺癌和嫌色细胞癌的预后好于透明细胞癌，乳头状腺癌Ⅰ型和好于乳头状腺癌Ⅱ型，透明细胞癌好于集合管癌。转移性肾癌预后评分建议采用NCCN《肾癌临床实践指南》推荐的转移性肾癌预后的危险因素评分。
手术是早期肾癌最重要的治疗手段，及早并且选择适合的手术方式对于肾癌的预后起到很关键的作用。近年来 ，随着保留肾单位手术明显增多，根治性肾切除手术的地位进一步下降。一系列的研究证明，对于7 cm以下的局限性肾细胞癌，保留肾单位的手术可获得相同的肿瘤控制率，以往标准的根治性肾切除治疗方式已被摒弃，因此，部分切除术逐渐成为肾癌手术的主要手术方式。而随着这类手术的开展，手术方式更加追求精益求精，由腹腔镜发展至机器人手术。对于中、高程度复杂的肾脏肿瘤，机械手辅助的肾部分切除术可取得与腹腔镜肾部分切除术相同的结果， 同时由于技术上的优势，机器人辅助的肾部分切除术中转根治性肾切除的风险显著下降，手术时间更短。在靶向治疗时代，转移性肾癌的姑息减瘤术相应的临床研究仍在继续进行中。但通常情况下，只要患者一般情况良好，能耐受手术，仍建议行姑息减瘤术，而对于转移灶能够接受手术切除的患者，同样建议进行转移灶的手术切除，可获得更佳的无疾病复发生存。

目前未能发现术后辅助治疗能够使肿瘤完全切除的患者受益，故不推荐术后病人行辅助治疗。对于高危复发转移的患者推荐积极参与临床试验。近年来转移性肾癌的内科治疗有了长足发展，靶向治疗是目前治疗的热点。美国FDA批准了7种靶向药物治疗肾癌。从作用机制方面主要分为抗VEGF/VEGFR途径（索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗）和抑制mTOR途径（依维莫司、替西罗莫司）。

透明细胞型肾癌一线治疗国内推荐舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、贝伐单抗+IFN-α、替西罗莫司、中高剂量IFN-α和大剂量IL-2。二线治疗推荐依维莫司、阿西替尼、索拉非尼增量治疗、索拉非尼+贝伐单抗和其他TKI靶向药物治疗。对于低危和中危的患者，依维莫司可作为一线、二线VEGFR-TKI治疗失败的三线治疗，而对于VEGFR-TKI和mTOR抑制剂进展的病人可以考虑再次应用VEGFR-TKI。

对于非透明细胞型肾癌的治疗，缺乏大型随机对照临床试验证据，目前推荐舒尼替尼、索拉非尼和替西罗莫司治疗。伴有肉瘤分化的非透明细胞型肾癌，靶向治疗及细胞因子治疗失败可考虑化疗。