吉林省肿瘤医院 程颖教授

中国临床肿瘤学会（CSCO）第一版原发性肺癌指南于2016年发布。2017年4月，CSCO肺癌指南专家组根据最新发布的数据，最新批准的适应证、可及性、效果费用比、专家共识等对肺癌指南进行了修订，并于6月出版。虽然CSCO肺癌指南为临床医生指明了方向，但在临床应用中仍存在诸多问题，如检查不全面，分期不准确；病理诊断困难；基因检测率低；治疗不规范；因药物可及性导致的药物选择有限等，所以如何在临床实践中精准把握，有效实施，对真正实现肺癌规范化诊疗至关重要。

全面检查 准确分期

准确分期是规范化诊疗的前提，但临床中往往因为基层医院的医生认知不足或缺乏相应的设备（如骨扫描、MR），以及技术水平的限制，无法完成指南中推荐的检查，而造成分期不准确或无法取到病理标本。

因此，要加强基层医院规范化诊断培训，提高认识；能做的检查不漏做，不能做的检查通过肿瘤专科联盟院际合作的方式解决，保障分期诊断的准确性。

病理学诊断必须严谨

精确的病理诊断对于制定治疗方案最为重要，但临床中往往会出现病理诊断不具体分型、不做免疫组化、使用免疫组化指标过多，浪费标本等问题。

因此需要加强病理科医生的培训，尽量取组织标本，不轻易采用细胞学诊断；小标本要一次性切出足够的切片，使用最少的免疫组化指标（TTF-1、P40）、并预留分子分型切片；对于诊断有困难的病例应到上级医院请专家会诊。

分子分型检测先行

EGFR、ALK等基因发现及TKI类药物的研发和应用，使驱动基因突变患者的生存期大幅度提高。但临床中不做基因检测的情况屡见不鲜；在病理不明确的情况下直接用血液做基因检测的情况也很常见；此外还存在TKI耐药后不做二次活检/二次活检率低、检测市场不规范等诸多问题，导致治疗不规范，影响患者生存期。

要解决上述问题，首先应遵循“检测先行”的总体原则，含腺癌成分的非小细胞肺癌（NSCLC）应常规行EGFR /ALK检测，并一次性切出EGFR、ALK检测的样本量，避免样本浪费，且节约时间；在标本有限的情况下，可同时检测多个驱动基因，如PCR技术或高通量测序（NGS）技术。在组织学诊断明确的前提下，如果肿瘤组织难以获取，血液是EGFR检测合适的替代生物样本，但不适用于ALK检测（必须用组织或细胞标本）。

其次，应重视和强调二次活检的重要性，新指南在分子分型的基本策略中加入T790M检测内容（Ⅰ类），患者一线接受TKI治疗进展后，应尽可能重复活检评估耐药基因，不能用初诊时的标本指导后续治疗。无法获取组织的患者，可采用血液样本行T790M的检测，但ctDNA检测需采用高敏感的检测方法，如cobas、数字PCR、NGS。不具备基因检测条件的医院，应将样本送到上级医院或第三方检测以指导治疗。

SCLC治疗注重全身评估与多学科协作

首先，治疗前应行全身系统检查评估，尤其注意头部增强MR的检查，必要时可采用PET/CT等，同时SCLC分期应采取AJCC 的TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。

其次，应用药物剂量不足，放疗时机掌握不准确等问题也影响了患者的生存。吉林省肿瘤医院采取成立小细胞肺癌门诊，多学科专家共同出诊；通过医联体或专科联盟加强医师培训，定期质控；根据患者病情变化，随时组织多学科会诊，制定治疗计划等办法。

目前NCCN的SCLC指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC治疗的2A类推荐，我国也正在进行SCLC免疫治疗的临床研究，同时安罗替尼三线及三线以上治疗SCLC大型Ⅱ期临床试验正在进行中。

NSCLC治疗按不同分期、分子分型

有的放矢

ⅠA、ⅠB期NSCLC

其主要治疗原则是完全性切除，但临床往往会出现淋巴结清扫不够、楔形切除、切缘不净等问题，并且仍有部分医生滥用术后辅助化疗，造成过度治疗。

此外基层医院缺乏先进放疗技术也是面临的实际问题。所以应加强对基层医生的技能培训，保证手术的规范性；基于多项研究结果，IA期及IB期NSCLC不建议行辅助化疗。

ⅡA、ⅡB期NSCLC

最新第八版在肺癌分期方面较第七版分期有很大的变化。其中只有肿瘤在4~5 cm且没有淋巴结转移的患者被分为ⅡA期，由于缺乏高级别证据的支持，所以在完全性手术切除后，一般不推荐患者进行辅助化疗（2A类）。

可手术ⅢA期NSCLC

临床中有很多IIIA期的患者在分期不准确的情况下就接受了手术，因此要求检查必须到位，必要时可应用PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期；如不能明确诊断为ⅢA期，不可盲目手术。

不可手术ⅢA、ⅢB期NSCLC

对于无条件组建多学科团队的医院，可通过医联体或专科联盟等模式，选派MDT团队专家通过远程会诊、对口帮扶等形式帮助成员单位实现。而靶向药物能否用于辅助治疗一直颇具争议，以往的TKI辅助治疗研究结果不甚理想。

今年ASCO年会上公布的ADJUVANT研究结果显示，TKI可显著延长无病生存期，尤其是N2的患者获益明显，但在临床中如何把握还需进一步探索，目前我国正在进行一系列TKI辅助治疗的临床研究。

Ⅳ期EGFR、ALK阳性NSCLC

对于驱动基因阳性的患者，靶向药物是首选。许多患者未做基因检测，直接“盲吃”或放弃靶向治疗是最常见问题。要加强医生和患者家属的培训，此外EGFR-TKI已经纳入国家医保，并有慈善机构的帮扶政策，提高了靶向药物的可及性；提高活检取材技术，病理诊断时尽量节约标本、优化基因检测平台等也是解决之策。

近年来，新一代TKI药物不断涌现，如EGFR-TKI阿法替尼、奥希替尼，ALK TKI Ceritinib、Alcetinib等。根据LUX-Lung系列研究，今年2月CFDA批准阿法替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的适应证，新指南也将阿法替尼作为Ⅳ期EGFR突变患者一线治疗基本策略的Ⅰ类推荐。

今年ASCO会议上发布的ARCHER1050研究结果显示，Dacomitinib在一线治疗中疗效让人欣喜，但疗效提高的同时伴随毒性的增加。而Alectinib也基于J-ALEX和ALEX的研究结果，完胜一代克唑替尼，被NCCN指南推荐用于ALK+NSCLC的一线治疗。

耐药始终是无法逃避的问题，AURA系列研究使三代TKI奥希替尼成为T790M突变NSCLC患者的“新高度，金标准”。今年3月，奥希替尼在中国获批，新指南中也在EGFR阳性NSCLC耐药后的基本策略中增加检测EGFR T790M突变状态，对于T790M阳性患者推荐奥希替尼治疗的相关内容。

另外，虽然目前肺癌治疗药物层出不穷，但在中国的可选药物仍有限，或由于药费昂贵，很多患者失去接受创新药物治疗的机会。因此积极鼓励患者参加临床研究，从而获得接受国际新药治疗的机会，以取得更大的生存获益。

权威解读

要实现中国肺癌诊疗的规范化、精准化，首先需要自身提高，包括医生专业素质的提高、诊疗行为规范性的提升、基因检测技术水平的优化等。其次，要依靠政策支持，包括加大自主创新药物的研发投入；扩大医保覆盖范围，让更多患者有能力应用新药，实现医疗服务的同质化和均等化；加快药物评审速度、让更多的新药在中国落地。最后，可通过医联体或专科联盟发挥集体效应，通过技术帮扶、远程会诊等实现医疗资源下沉，有效的提升肺癌规范化诊疗，将肺癌指南中的内容更好的落实到基层。

《医师报》7月27日23版