一 什么是精准医疗？

精准医疗（Precision Medicine）是近几年兴起的疾病治疗方案，它强调在治疗时考虑个人的基因变化，环境影响，生活方式等。基于患者的遗传信息的诊断测试结合其他分子或细胞的分析结果，再针对性地选择适当和最佳疗法。支持技术包括分子诊断，成像和分析软件。

从个性化治疗到精准治疗

21世纪初人类基因组计划完成时提出了个性化治疗（Personalized Medicine）这个理念，主要旨在希望用测序得到的遗传标记来判断病人是否对药物有应答，以便针对每个病人进行治疗，然而，疾病往往是多基因的，很难从一个简单的角度判断。2011年，美国国家科学院的研究人员出版了一本题为“走向精密医学：建立和知识网络的生物医学研究疾病的新分类”的报告，首次提出精准医疗的概念，提出“新分类学”，将在传统的疾病症候之外通过潜在的分子以及其他因素来区分疾病，并提出建立新的数据网络，将治疗过程中的患者临床数据和生物医学研究结合起来。

据美国国家研究委员会的一份报告，“精密医学指根据每个患者的个体特征定制医疗，并不是像字面上意味着为每个病人创建特有的药物或医疗设备，而是指将患者根据对疾病的易感性,疾病的生物机制和预后，对治疗的反应等等分类成不同亚群。这样再针对性地进行预防或治疗，减少费用和副作用。尽管术语“个性化医学”也用于传达这个意思，但有时被误解为暗示独特的治疗可以被设计为每个病人单独的从制药行业（比如著名制药公司辉瑞的网页）来看，这两个词有着不同的定义，概括来说，精准治疗这个概念比个性化治疗更为广泛和全面。

这几年得益于大规模生物数据库的建立（比如人类基因组测序），高通量组学的发展（如蛋白组学，代谢组学等），以及各种检测手段的兴起，还有计算和分析大规模数据的发展，精准治疗飞速发展。目前精准医疗的主要进展集中在癌症治疗领域（病人存活率得到了显著提升）。

二 癌症的精准治疗理念

癌症的本质是多基因的遗传疾病，随着肿瘤发展，癌症细胞仍然在不断地进行分裂和增殖积累突变，有高度的异质性，其基因组具有不稳定性。近年来我们意识到癌症的分类按照简单的组织部位是不够的，药物的单一治疗效果也不理想（有效率仅有20%）。比起传统的病理报告，基因组测序信息能提供更加精准有效的分型诊断。

要理解癌症，我们首先要识别那些导致癌症风险的异常基因和蛋白质，才能更好地进行精确的癌症诊断和开发针对性疗法。

目前NCI开展多项临床研究，目标是使癌症的分子表征成为准确的诊断和治疗的临床标准；鉴定和发展可匹配至肿瘤分子特点的疗法，成功地控制疾病。同时还开展基因组学和癌症生物学，免疫学和免疫治疗，癌症成像等方面的研究来配合。

癌症精准医疗需要基因检测和大数据分析来进行治疗用药指导。首先通过基因检测获得患者基因变异的信息，如通过高通量测序方法（Next-Generation Sequencing，NGS）获得肿瘤DNA的突变、基因拷贝数变异、基因移位和融合基因等海量基因变异信息，这个环节的关键是检测技术的精确性及所检测标本所反映信息的全面性。组织样本的主要来源是活检得到的肿瘤组织，缺点是异质性导致信息不全面或者由于动态的肿瘤基因变化导致不准确，目前也有研究利用外周血中的游离肿瘤细胞或肿瘤DNA进行测序诊断的。

现在全基因组测序还是比较昂贵并需要较长的分析时间，覆盖中等到低，对于关键低频亚克隆突变检测不敏感，因此目前大多数的基础研究和临床应用都使用NGS针对目标基因或全外显子组进行测序（这样测序成本可以降低100倍）。测序技术近些年已经经过了四代发展，第一代技术Sanger，第二代以2005年左右Roche公司的454技术，Illumina公司的Solexa、HiSeq技术和Life Tech公司的SOLiD技术为标志，优点是通量大、精度高（99%）、价格相对低廉（千元以内），速度快（3-5天），目前已经非常成熟，是市场主流，但缺点是reads（读长）较短，后期比对基因组数据和生物信息学处理复杂。第三代（如Pacific Biosciences公司的SMRT单分子实时测序技术）利用DNA聚合酶，测序过程无需进行PCR扩增，可同时测甲基化，也可进行RNA测序，可以提供更长的读长，但目前比起二代成本较高，通量和准确率不够高；第四代（如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon纳米孔单分子测序技术）刚起步，利用纳米技术，仪器体积小，相信未来技术成熟实现低廉快速的全基因组测序之后会加速其在基因诊断中的应用。

测序的海量结果需要通过大数据分析解码基因变异信息，如何正确地建立模型、去除噪音、筛选出有价值的信息就十分重要，精确性是关键。基因组变异有单核苷酸变异（SNVs）、插入（Insertion）、缺失（Deletion）、拷贝数变异（CNV），基因组结构变异(SV)等。现阶段生物信息学分析主要集中在分析人体基因组的SNV和插入缺失检测，样本量较少和NGS测序技术的局限使CNV和SV分析较少，精确性不够。

相关统计数据显示：目前约有2500多种疾病已经有了对应的基因检测方法，并在美国临床合法应用，甚至基因检测已成为美国疾病预防的常规手段之一，美国癌症基因组图谱（TCGA，The Cancer Genome Atlas）收集了原发性肿瘤手术中切除的肿瘤组织进行NGS测序，已经建立30个最常见的癌症类型的资料。在我国，华大基因等也积极地开发相应的测序仪器和服务，其单细胞测序技术刚刚获得FDA专利。除了DNA测序，RNA测序也是未来重要方向：最新有研究表明前列腺癌患者的RNA测序可以帮助诊断和预测哪种治疗方式更适合患者。

测序分析的结果可以用于用药指导：可以测药物反应分子标志，比如药物耐药性、药物代谢等的分子标志。从而预测病人反应，精确指导用药（下文将详细介绍靶向药物和其他疗法）。

总之，测序技术的突破，极大的提升了我们发现肿瘤相关基因突变的能力。大规模的基因突变信息与肿瘤临床表现（如药物敏感性）的相关性分析，可以发现指导抗肿瘤用药的新分子标志，帮助发现哪些特定药物可以用于特定的DNA突变组合，从而大大提高用药的效率与效益。

三 疗法和药物发展

1.靶向药物的发展

靶向药物以肿瘤细胞分子机制为基础，针对特异性的分子靶点研发药物，可以针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路，比起传统的化疗药物疗效好，副作用大大减少。主要都有信号转导抑制剂，诱导细胞凋亡的靶向药物，血管生成抑制剂，免疫系统类药物等。常见的是针对癌细胞信号通路的酶或者生长因子受体，有单克隆抗体（后缀为-mab）和酪氨酸激酶抑制剂（后缀为-nib，替尼）。第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的药物伊马替尼imatinib，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对慢性粒白血病患者的融合基因变异，极大地提高患者生存率。

针对癌症类型和亚型基因开发的有效的治疗药物已经有很多，不少药物在批准上市后还逐渐开发出更多的适应症。乳腺癌药物曲妥珠单抗trastuzumab（赫赛汀Herceptin）针对HER2受体，最初适用于乳腺癌晚期治疗，后来发现对于其他HER2阳性的癌症治疗也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能够抑制肺癌患者表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞内磷酸化。西妥昔单抗cetuximab和帕尼单抗panitumumab针对EGFR受体。贝伐单抗针对VEGF，阻断血管生成。下表总结了部分常用的靶点和药物。靶向药物的挑战是：癌症基因组也在进化，会产生耐药性的问题。

靶向药物进一步的发展有抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)，将抗体和毒素连起来。如Brentuximab vedotin（Adcetris)，针对CD30，治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。ado-Trastuzumab emtansine(Kadcyla)是在herceptin上连接毒素DM1,用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗。但ADC药物结构非常复杂，开发涉及抗体，细胞毒素，以及复杂的化学偶联技术，生产工艺和监管难度大于传统的生物药和小分子化学药。

2.免疫疗法的突破

目前癌症预防的疫苗有宫颈癌疫苗。首个FDA批准的癌症治疗的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge,普罗文奇），它利用自体免疫细胞，呈递重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。

癌症免疫疗法是近些年的热点，第一个真正的癌症免疫药物易普利姆玛Ipilimumab(Yervoy)，针对CTLA-4，激活杀伤性T细胞，用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1抗体药物Opdivo（Nivolumab）激活癌细胞凋亡途径，对于晚期黑色素瘤还有非小细胞肺癌这些以往无法治愈的疾病有很好的疗效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib针对PD-L1。现在Yervoy和Opdivo联合药物疗效也正在研究中。更多的检查点抑制剂和疫苗将陆续问世。

免疫细胞疗法有LAK，CIK，DC-CIK，TIL等，近两年嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）获得颠覆性的突破。CAR-T是特异性免疫疗法，从患者血液中分离出T细胞，通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回输患者体内后大规模扩增，能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。但局限性是有副作用风险大（细胞因子释放综合症），费用非常昂贵。目前国内外（国外公司有Juno,Kite等,国内北京301医院，安科生物等）都在积极开发CAR-T临床试验。

3.精准放疗和化疗

近距离精准放疗：比如在成像技术进步的辅助下，实现精确定位，比如通过CT确定肿瘤和周边组织位置，进行立体三维的放射治疗。

精准化疗药物释放：最新的进展如“智能纳米载药”，在荧光图像的引导下通过近红外激光定点，定时，定量的控制肿瘤部位的药物浓度和局部温度，精确控制化疗药物的释放。